阿片类镇痛药

阿片类镇痛药

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【专家解析】阿片类镇痛药

【优秀范文】阿片类镇痛药

范文一:第二节阿片类镇痛药

第二节 阿片类镇痛药

一、作用机制

阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药( narcotic analgesics ),是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。除少数作用弱的药物以外,此类药物若使用不当多具有成瘾性,但用于医疗目的并不会带来太大问题。研究显示慢性疼痛患者长期采用阿片类药物治疗时,成瘾的发生率极低。

表 附录1-2 阿片受体激动后的作用

阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的:外周神经有阿片受体;阿片药物可与位于脊髓背角胶状质(第二层)感觉神经元上的阿片受体结合,抑制 P 物质的释放,从而阻止疼痛传入脑内;阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢,发挥下行疼痛抑制作用。

二、阿片类药物的分类

阿片类药物有多种分类方法:

1. 按化学结构:分为吗啡类和异喹啉类,前者即天然的阿片生物碱(如吗啡、可待因) , 后者主要是罂粟碱,有平滑肌松弛作用。

表 附录1-3 强阿片类药物简表

表 附录1-4 弱阿片类药物简表

2. 按来源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍生物 ( 如双氢可待因,二乙酰吗啡 ) 和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为四类:①苯丙吗啡烷类 (phenylpiperidine derivatives) ,如哌替啶、芬太尼等;②吗啡喃类 (morphinenans) ,如左吗喃;③苯异吗啡烷类 (bengmorphans) ,如喷他佐辛;④二苯甲烷类 (diphenylmethanes) ,如美散酮。

3. 按受体类型可分为μ、κ、δ受体,该三种受体的分子结构已被确定,并被成功克隆。从功能上还可能存在ε和δ受体,并可能进一步分为μ 1 、μ 2 、κ 1 、κ 2 、κ 3 和δ 1 、δ 2 等亚型。表 3-2 为受体激动后的药理作用。

4. 按药理作用分,阿片类镇痛药又可分为激动药 ( 吗啡、芬太尼、哌替啶等 ) ,激动一拮抗药 ( 喷他佐辛、纳布啡等 ) ,部分激动药(丁丙诺啡)和拮抗药 (纳洛酮等) 。

激动—拮抗药又称部分激动药,主要激动κ受体,对δ受体也有一定激动作用,而对μ受体则有不同程度的拮抗作用。由于对受体作用不同,这类药物通过κ受体产生镇痛和呼吸抑制作用,有“天花板”效应,很少产生依赖性;通过 ζ 受体产生精神作用和幻觉。根据激动—拮抗程度不同,纳布啡和布托啡诺主要用作镇痛药,而另一些药如烯丙吗啡主要用作拮抗药。

在临床应用中,已应用纯激动药治疗的患者不能换用混合激动一拮抗药或部分激动药,否则可能导致戒断反应,而用混合激动—拮抗药或部分激动药进行治疗的患者可较安全地换用纯阿片激动药,不会产生戒断反应。

5. 根据阿片类药的镇痛强度,临床分为强阿片药(表 附录1-3) 和弱阿片药(表 附录1-4) 。弱阿片药如可待因、双氢可待因,强阿片药包括吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和雷米芬太尼。弱阿片药主要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛的治疗,强阿片类则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药以及术后镇痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗。

表 附录1-5 常用阿片类药的作用强度和药代学参数

表 附录1-6 阿片类药物剂量换算表

阿片类药的作用强度和药代学性质不同 ( 表 附录1-5) 。表 附录1-6 为临床常用的阿片类药物剂量换算表。

三、阿片类药物的临床给药途径和方法

阿片类药物是目前已发现镇痛作用最强的药物,并且没有“天花板”效应,镇痛作用随剂量的增加而增强,因此并不存在所谓最大或最佳剂量。对个体患者而言,最佳剂量由镇痛作用与可耐受不良反应之间的平衡决定,若判定患者对阿片类药物仅部分敏感 ( 如部分神经病理性疼痛 ) ,则不应再增加剂量。因此,在获得镇痛作用的同时处理阿片类相关不良反应具有重要意义。

( 一 ) 临床药理

脂溶性、离子化程度和蛋白结合率在决定起效时间、峰时间和作用时间上起主要作用。脂溶性高、分子量小的药物有较高的生物膜渗透性。非离子化药物的脂溶性比离子化药物大 1000 ~ 10000 倍,故非离子化药物的比率愈高,可被弥散入中枢神经系统的药物愈多,起效愈快。蛋白结合力影响药物的再分布是因为只有未被结合的药物可弥散透过生物膜,蛋白结合率高,可用作补偿血浓度降低的储备量也较多。 ( 二 ) 终末半衰期

直接随分布容积变化并与清除率相关。分布容积大,排除半衰期延长,清除率增加,则排除半衰期缩短。故芬太尼虽清除率高,但分布容积大,半衰期仍长。

除雷米芬太尼主要由红细胞和骨骼肌中的非特异性酯酶代谢外,其余阿片类药物的代谢主要在肝脏中进行,与肝血流相关。

( 三 ) 给药途径

无创给药 ( 口服、经皮等 ) 是治疗慢性疼痛、癌痛的首选给药方式,对无创方法给药无效以及手术

和手术后镇痛的患者则选择持续或单次静脉给药、持续或单次硬膜外给药,也可以用持续皮下给药或临时性肌注给药。

为避免或减少外周阿片受体激动导致的不良反应,集中发挥中枢镇痛作用,新的给药途径正在扩大应用。包括经口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼结膜给药等。

1) 经口腔粘膜吸收芬太尼 (oral transmucosal fentanyl) 将枸橼酸芬太尼做成糖块,患者含服时,芬太尼经口腔和食管粘膜吸收直接进入血液循环,仅小部分随唾液进入胃肠,使与胃肠道阿片受体结合的药物明显减少,也降低了恶心、呕吐和便秘的发生率。此种给药方式已成功用于癌痛的突发性疼痛治疗、小儿术前用药和小儿诊断性操作。经鼻粘膜和经眼结膜给药同样有避免肝脏首过效应和减少阿片受体与胃肠道阿片受体结合的优点,目前主要用芬太尼 ( 滴鼻 ) 和舒芬太尼。

2) 经皮给药 芬太尼脂溶性高,分子量小,镇痛作用强,无局部刺激和皮肤代谢,生物利用度高。芬太尼透皮贴剂 ( 多瑞吉 ) 贴于皮肤后 12 ~ 24h ,血药浓度渐升至稳态并维持 72h 。便秘发生率远低于口服给药是其主要优点。该药已广泛用于癌痛 ( 提供基础镇痛 ) 和慢性疼痛治疗。

3) 患者自控镇痛 (PCA) PCA 是患者感觉疼痛时按压 PCA 启动键,由镇痛泵向体内自动注射设定剂量药物的方法。其特点是医师设置负荷剂量 ( 尽快达到治疗窗浓度 ) 、持续给药量 ( 维持基础镇痛 ) 、冲击量 ( 控制突发痛或作为基础镇痛不 足 的补充 ) 和锁定时间 ( 避免冲击量尚未发挥作用,患者反复按压启动键导致药物蓄积 ) ,患者按镇痛所需调控镇痛药的注射时机和剂量,是适合于不同患者、不同疼痛时间和强度的个体化给药方法,也是国际上通用的术后镇痛给药方法。

PCA 分为静脉 PCA(PCIA) 、硬膜外 PCA(PCEA) 、皮下 PCA(PCSA) 和外周神经阻滞 PCA(PCNA) 。 PCIA 采用的主要镇痛药为阿片类药 ( 吗啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼 ) 或曲马多,为防止阿片类药物的恶心、呕吐等不良反应,常加用胃复安、地塞米松、 5 — H T 、受体拮抗药或小剂量氟哌啶 (5mg / d 以下 ) ,也可复合非甾体抗炎药以减少阿片类药物的用量。

PCEA 则常采用低浓度罗哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻药复合芬太尼、舒芬太尼、吗啡等药物。可加用小剂量可乐定,与局麻药和阿片类药物均有协同作用。

( 四 ) 副作用

阿片类药的副作用实际是阿片的受体效应。可分为短时间耐受和长时间耐受两大类。镇静、意识模糊 ( 包括幻觉 ) 、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒及尿潴留都是短暂反应,数天或 1 — 2 周后这些症状可消失。 最顽固和持久的副作用是便秘,见于所有强、弱阿片类药。耐受性和躯体依赖性也是长期用药后的副作用。阿片耐受性发生缓慢,个别病人可能因基因突变导致对吗啡耐受。躯体依赖表现为突然停药时出现戒断症状,可通过逐渐减量来避免这种现象。

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范文二:非阿片类镇痛药物

一、 非阿片类镇痛药物

二、 对乙酰氨基酚

(acetaminophen ,对乙酰氨基酚,扑热息痛 )

【性状】白色结晶或晶粉,无臭,味微苦。易溶于热水及醇。微溶于水。

【药理】本品为非那西丁和乙酰苯胺的代谢产物,为一种弱前列腺素合成抑制剂,有解热镇痛作用,但无抗炎作用。应用相同剂量对乙酰氨基酚与阿司匹林镇痛效果和持续时间相等,但不引起

胃肠道反应和血小板副作用,口服后吸收迅速,镇痛时间为 3 — 6 小时。

【适应证】急性或慢性疼痛。

【用法用量】 0.25 ~ 0 .5g , bid ~ qid 。一日量不宜超过 4g ,与其他非甾体类药物组成

合剂一日量不超过 2g 。

【不良反应】少数患者可有恶心、呕吐、多汗、腹痛。剂量过高可引起肝功能损害。

【禁忌证】肝肾功能不全者。

【注意事项】妊娠及哺乳期慎用。

【规格】 0.3g / 片, 0.5g / 片。 阿司匹林

(aspirin ,乙酰水杨酸, acetylsalicylic acid)

【性状】本品为白色结晶状粉末,无臭、味微酸,微溶于水。

【药理】前列腺素可使机体对痛觉敏感,提高损伤感受器对机械性、化学性刺激的敏感性,降低痛阈。阿司匹林能抑制前列腺素的合成,使局部前列腺素生成减少,因而有镇痛作用。阿司匹林的镇痛作用属于外周性,镇痛作用温和,最适用于躯体的轻、中度钝痛,特别是伴有局部炎症的疼痛。阿司匹林还有抗炎、解热及抗血小板聚集等作用。口服后可在胃及小肠前部吸收,生物利用度为 68 %± 3 %, 45 ~ 60 分钟后达血药浓度的高峰,镇痛时间为 3 ~ 6 小时。

【适应证】急性或慢性疼痛。

【用法用量】 0.3 ~ 0 .6g ,“ tid ~ qid 。

【不良反应】与剂量有关。长期用药可引起胃十二指肠溃疡、出血,血小板功能低下、肝功能损伤、耳鸣和听力减退。过量应用可导致水杨酸中毒,患者表现为:头痛、眩晕、耳鸣、视力减退、呕吐、大量出汗、谵妄,甚至高热、脱水、虚脱、昏迷。少数患者可有过敏反应,出现皮疹、哮

喘。

【禁忌证】对此药过敏、胃十二指肠溃疡、有出血倾向者禁用。

【注意事项】同时用抗凝药、慢性胃十二指肠病变及肝、肾功能障碍者慎用。

【规格】 0.38/ 片, 0.5g / 片。肠溶片: 0.38/ 片。

吲哚美辛

(indometacin)

【性状】类白色或微黄色结晶状粉末,几乎无臭无味。

【药理】通过抑制体内前列腺素合成而有解热、镇痛及消炎作用。本品镇痛解热作用较阿司匹林强,但抗血小板聚集作用不如阿司匹林。本品口服吸收良好。在血中 90 %与蛋白结合,生物半衰期为 7 ~ 12 小时。主要由肝代谢。

【适应证】急性或慢性疼痛。

【用法用量】 25mg , bid 或 tid 。控释胶囊 75mg , qd ,或 25mg , bid 。栓剂 50mg , qd-bid 。

【不良反应】与阿司匹林的不良反应相似。

【禁忌证】与阿司匹林的禁忌证相似。

【注意事项】癫痫、帕金森病、精神障碍患者慎用。

【规格】肠溶片剂: 25mg/ 片;胶囊剂: 25mg/ 粒;胶丸: 25mg/ 粒;控释胶囊: 25mg/ 粒;栓剂: 25mg/ 粒, 50mg/ 粒, 100mg/ 粒。

布洛芬

(ibuprofen , brufen)

【性状】白色结晶粉末,稍有特异臭。

【药理】有抗炎、镇痛和解热作用。临床上其镇痛作用优于阿司匹林。缓释胶囊生物利用度好,血中布洛芬浓度高于普通片,生物半衰期为 4 ~ 9 小时,镇痛作用可维持 12 小时。

【适应证】急性或慢性疼痛,特别是不能耐受阿司匹林的患者。

【用法用量】 200mg , bid ,或 300mg , bid 。缓释片需整片吞服,不可嚼碎。

【不良反应】偶有轻度消化不良、皮疹、胃肠道出血和肾功能损伤。

【禁忌证】肝肾功能不全、胃肠道溃疡患者慎用。

【注意事项】活动性消化道溃疡,支气管哮喘,心功能不全,妊娠及哺乳期慎用。

【规格】片剂: 100mg/ 片, 200mg/ 片。缓释胶囊: 200mg/ 粒。缓释片: 300mg/ 片。

双氯芬酸钠

(diclofenac sodium)

【性状】白色或类白色微粒。

【药理】双氯芬酸钠属于非甾体类抗炎药,具有消炎和止痛的作用。可抑制前列腺素合成,并有阻止血小板凝集的作用。

【适应证】急性或慢性疼痛。

【用法用量】肠溶片或缓释胶囊:成人初次剂量 50mg ,每日 3 次。 >1 岁儿童 1 ~ 350mg/kg/d 。直肠用药:成人 25mg/ 粒,直肠一次用药。注射液:成人 75mg ,深部肌肉注射,每日 1 — 2 次。最好选择口服用药。

【不良反应】胃肠道不适、恶心、头昏、头痛、过敏反应如瘙痒、皮疹、哮喘和水肿。

【禁忌证】胃溃疡。严重肝肾功能或造血功能紊乱。对乙酰水杨酸或其他非甾体类抗炎药过敏者。孕妇或哺乳者。

【注意事项】有胃肠溃疡病史者,不明原因的胃肠道疾病,肝肾功能损害、高血压、哮喘,鼻息肉和慢性呼吸道感染患者慎用。

【规格】肠溶片: 25mg/ 片, 50mg/ 片。缓释胶囊: 100mg/ 粒。注射液: 75mg/ 安瓿。直肠栓剂: 25mg/ 粒。

萘普生

(naproxen)

【性状】类白色颗粒胶囊或片剂。

【药理】萘普生属于非甾体类抗炎药,具有消炎和止痛的作用。可抑制前列腺素合成,并有阻止血小板凝集的作用。

【适应证】急性或慢性疼痛。

【用法用量】口服用药:首次用药 1000mg/d ,分 1 ~ 2 次服。维持用药: 500mg/d ,分 1 ~ 2 次:最大剂量 750mg/d , 1 次服用。直肠用药:每日 500mg ,直肠一次用药。

【不良反应】胃肠道不适、恶心、呕吐、口炎、腹泻、便秘、头昏、头痛、过敏反应如瘙痒、皮疹、哮喘和水肿等。

【禁忌证】对本药过敏者。胃十二指肠溃疡。严重肝肾功能或造血功能紊乱。

【注意事项】有胃肠溃疡病史、肝肾功能不良、高血压、哮喘、鼻息肉和慢性呼吸道感染患者慎用。

【规格】片剂: 275mg/ 片, 550mg/ 片, 750mg/ 片。直肠栓剂 500mg/ 粒。

塞来昔布

(celebrex , celecoxib)

【性状】本品为白色不透明硬胶囊形片。

【药理】塞来昔布是具有独特作用机制的二芳香杂环类新一代化合物,即环氧化酶 -2 特异性抑制剂。塞来昔布与基础表达的环氧化酶-1的亲和力极弱,治疗剂量的塞来昔布不干扰组织中与环氧化酶-1相关的正常生理过程,尤其在胃、肠、血小板和肾等组织中。对 COX-2 和 COX-1 的抑制比例为 375 : 1 。 塞来昔布口服吸收良好, 2 ~ 3 小时达到血浆峰浓度。口服胶囊后的生物利用度为口服混悬液生物利用度的 99 %。在治疗剂量范围内,塞来昔布具有线性、且与剂量成正比的药代动力学特征。本药的血浆蛋白结合率与浓度无关,在治疗剂量下,血浆蛋白结合率约为 97 %。塞来昔布主要在肝脏内经羟化、氧化和葡萄糖醛酸化进行代谢,代谢产物对环氧化酶— 1 和环氧化酶 -2 无抑制活性。本药主要通过肝脏清除,

【适应证】急性或慢性疼痛。

【用法用量】塞来昔布 100mg 或 200mg ,口服,每日 2 次。老年人、轻至中度肝功能不良、轻至中度肾功能不良的患者不必调整用药剂量。重度肝功能或肾功能不良的患者应用需慎重。

【不良反应】常见不良反应 (>1 % ) 包括:消化不良、腹痛、腹泻、便秘、轻微头痛、流感样症状、外周水肿、短暂肝肾功能指标异常等。在超过 3000 患者 年 的临床研究中,末证实本药与致命的、严重或罕见不良反应有因果关系。

【禁忌证】对本品过敏者,已知对磺胺过敏者。

【注意事项】本药含有磺胺基团。临床研究中,哮喘患者服用本品后未发生支气管痉挛,但由于未在阿司匹林或其他非甾体类抗炎药诱发哮喘、荨麻疹或急性鼻炎的患者中评估本品。因此,尚未有研究资料之前,此类患者应避免服用本品。本品不宜应用于妊娠及哺乳期的妇女。

【规格】胶囊: 100mg/ 粒, 200mg/ 粒。

美洛昔康

(meloxicam , MTX)

【性状】淡黄色片。

【药理】美洛昔康是烯醇酸类的非甾体类抗炎止痛药。治疗剂量下选择性抑制环氧化酶— 2 ,对环氧化酶 -1 的抑制作用呈剂量依赖性。本药对炎症部位的前列腺素生物合成的抑制作用强于对胃粘膜或肾脏的前列腺素生物合成。临床研究表明使用本药推荐剂量,胃肠道穿孔、溃疡或出血等不良反应发生率比其他 NSAIDs 低。

本药经口服或肛门给药都能很好地吸收。进食时服用药物对吸收没有影响。口服 7.5mg 和 15mg 剂量的药物浓度分别与其剂量成比例。用药 3 ~ 5 天可进入稳定状态,连续治疗一年以上的患者体内药物浓度和初次进入稳定状态的患者相似。在血浆中, 99 %以上的药物与血浆蛋白结合。每日 1 次给药时药物血浆浓度在相当小的峰—谷间波动。本药代谢非常彻底,从粪便中排泄的原形药少于每日剂量的 5 %,只有少量原化合物从尿中排出。本药从体内排除的平均半衰期是 20 小时。肝功能不全或轻、中度肾功能不全对本药药代动力学均无较大影响。平均血浆清除率为 8ml/min ,老年人的清除率降低,分布体积小,平均为 11L /min ,个体间差异可达 30 %~ 40 %。

【适应证】急性或慢性疼痛。

【用法用量】美洛昔康 7.5mg/d ,或 15mg/d ,口服。每日最大建议剂量为 15mg 。儿童适用的剂量尚未确定,目前只限于成人使用。

【不良反应】消化不良、腹痛、短暂的肝功异常、食管炎、胃十二指肠溃疡,结肠炎等胃肠道反应。瘙痒、皮疹、口炎、荨麻疹、感光过敏等。

【禁忌证】对本药过敏者、活动性消化性溃疡、严重肝功能不全、严重肾功能不全、

或哺乳者禁用。

【注意事项】与乙酰水杨酸和其他非甾体类抗炎药可能有交叉过敏反应。因此,对使用乙酰水杨酸和其他非甾体类抗炎药后出现哮喘、鼻腔息肉、血管水肿或荨麻疹等症状的患者不宜使用美洛昔康。

【规格】片剂: 7.5mg/ 片。

氯诺昔康

(lornoxicam)

【性状】黄色冻干粉。

【药理】氯诺昔康为非甾体抗类药,通过抑制环氧化酶 (COX) 活性来抑制前列腺素的合成。它与一般 NSAIDs 药物不同,它抑制 COX-2 强于 COX-1(COX-2 : COX-1=1 : 6) ,同时它并不抑制 5- 脂类氧化酶的活性,不抑制白三烯的合成,也不将花生四烯酸向 5 —脂类氧化酶途径分流。因而封闭了后两者的逆向传递作用,而使向脊髓中疼痛的冲动减弱。 T 1 /2 为 3 ~ 5 小时。临床试验证实该药对中、重度疼痛均有良好的止痛作用。

【适应证】急性或慢性疼痛,包括癌痛、风湿痛、术后痛。

【用法用量】口服 8mg/ 次,每日 2 ~ 4 次。

【不良反应】恶心、呕吐、眩晕、思睡、头痛等,胃肠道损害及出血的危险少于奈普生。

【禁忌证】对本品及非甾体类抗炎药过敏、消化道溃疡出血或发作、妊娠、哺乳、严重肝、肾、心功能受损者禁用。

【注意事项】肝、肾功能不全、有消化道溃疡病史、凝血障碍者慎用。

【规格】片剂: 4mg/ 片, 8mg/ 片;注射剂: 8mg/ 支

曲马多

(tramadol , tramal ,反胺苯环醇 )

【性状】白色粉末,无臭,无味。

【药理】本品为合成的镇痛药,是弱阿片受体激动剂,并同等激动中枢去甲肾上腺素和 5- 羟色胺受体发挥中枢性镇痛作用。但几无呼吸抑制作用,不引起欣快、幻觉、组胺释放,很少引起便秘。口服后 86 %~ 100 %可吸收,起效快,血浆达峰时间为服药后 2 小时,生物半衰期为 6.0 ± 8 小时,有效时间可达 9 小时± 2.2 小时。 80 %以上在 72 小时内由尿中排出,在体内很少引起蓄积。

【适应证】轻、中度疼痛。

【用法用量】口服:每次 50 ~ 100mg ,一日 3 ~ 4 次:控释片不得嚼碎,两次服药间隔不得少于 8 小时。肌注:每次 100mg ,每日 3 ~ 4 次;栓剂:每次 100mg ,每日 3 ~ 4 次。静脉注射 400 ~ 800ml/d 。

【不良反应】可见出汗、眩晕、恶心、呕吐、口干及疲劳等反应。极少数出现心悸、直立性低血压。

【禁忌证】对曲马多高度敏感,精神类药物急性中毒者。

【注意事项】长期应用可能产生耐受及依赖性。

【规格】胶囊: 50mg/ 粒;栓剂: 100mg/ 粒,控释片 100mg/ 片:针剂: 100mg/ 支。

强痛定

(bucinperazine , AP237)

【性状】白色粉末,无臭,服后有麻酸辣味。

【药理】本品为合成的非阿片类镇痛药。其作用机制尚待研究。镇痛作用约为吗啡的 1/3 。一般口服后吸收完全, 30 分钟生效,作用时间为 4 ~ 6 小时。注射后 10 分钟生效。

【用法用量】口服:成人每次 60mg ,一日 3 ~ 4 次。皮下注射:每次 50mg ,一日 3 ~ 4 次。

【不良反应】少数患者有恶心、头晕、乏力。

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范文三:7阿片样镇痛药

第七章 阿片样镇痛药

*阿片(opium)即鸦片的简介(来源、用途)

阿片是罂粟科植物罂粟的未成熟蒴果被划破后流出的白色液汁,干燥后呈棕黑色膏状物。→阿

片内含多种复杂成分,其中的生物碱具有药理活性。阿片中分离到20多种生物碱,其中的主要成分是吗啡,其它成分尚有可待因(Codeine)、蒂巴因(Thebaine)等。

吗啡是用于临床的镇痛药;可待因镇痛作用为Morphine的1/10,主要用作镇咳药;蒂巴因为

半合成镇痛药(阿片样激动剂埃托啡(eterphine)、阿片样拮抗剂纳络酮(nalotone)等)的合成原料。

吗啡于1806年从阿片中分离提取出来,1923年确定了化学结构,1952年完成了合成工作。

*吗啡的药理活性:

吗啡除具有强镇痛活性(显著减轻或消除疼痛)、镇静和欣快作用外,还有严重的副作用。例

如治疗剂量时呼吸抑制、血压降低、恶心呕吐、大小便困难、嗜睡等,最为严重的不良反应是吗啡反复使用,易产生耐受性、成瘾性,一旦停药即出现戒断症状,危害极大。

寻找成瘾性小、不良反应少的理想镇痛药成为研发新镇痛药的目标。

*在研究构效关系、开发新镇痛药方面所做的工作:

1、对吗啡进行结构修饰——半合成镇痛药。

2、简化吗啡结构——合成镇痛药和吗啡拮抗剂;

——具有阿片样激动/拮抗作用成瘾小的镇痛药、高效镇痛药。(近年的发展)

*阿片受体的外源性配体、内源性镇痛物质、阿片受体

阿片样镇痛药作用机理的研究认为:阿片样镇痛药(Opioid Agents)通过与体内高度特异性

受体部位结合后产生药理活性。阿片样镇痛药是阿片受体的外源性配体,与阿片受体相互作用产生减轻剧烈锐痛或钝痛等药理活性。

阿片受体的外源性配体及内源性镇痛物质

阿片样镇痛药(阿片样激动剂、拮抗剂和激动/拮抗剂)是阿片受体的外源性配体;脑啡肽、

内啡肽、强啡肽等是内源性镇痛物质。阿片受体与其内源性配体相互作用,除调节疼痛感觉外,还有重要的生理功能。

(继1975年发现内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽之后,又发现了内啡肽、强啡肽等内源

性镇痛物质。)

现代科学技术证实:人类的脑内、脊髓组织中、外周神经系统存在阿片受体。体内阿片受体通

常被认为主要分为μ(mu)、κ(kappa)、δ(delta)三种。

*阿片样镇痛药的作用:药物通过模拟内源性阿片样肽类与阿片样物质受体(Opioic receptor)(简称阿片受体)相互作用,通过影响局部神经元及体内的疼痛调节回路,导致产生镇痛及其他治疗效用和副作用(导致产生多种药理作用)。

*阿片样镇痛药的分类:

阿片样镇痛药按其来源可分为四类:阿片生物碱类;半合成镇痛药;合成镇痛药和内源性阿片样肽类。

阿片样镇痛药按其作用机理可分为三类:阿片受体激动剂;混合的激动-拮抗剂(阿片受体部分激动剂)和阿片受体拮抗剂。

*阿片样镇痛药受国家颁布的《麻醉药物管理条例》管理。

第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂

吗啡(Morphine)、哌替啶(Pethidine)为μ受体激动剂,强啡肽为κ受体激动剂,脑啡肽为

δ受体激动剂,喷他佐辛(Pentazocine)、丁丙诺啡(Buprenorphine)为混合的激动-拮抗剂(Mixed Agonist-Antagonist),纳洛酮(Naloxone)为阿片受体拮抗剂。

一、阿片生物碱类

(一)盐酸吗啡(Morphine Hydrochloride)(μ阿片受体激动剂)

1.吗啡的化学结构

药用吗啡从阿片中提取制备,具有左旋光性,临床用其盐酸盐或硫酸盐。

吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关,仅(-)-吗啡有活性。

天然的吗啡具有左旋光性,左旋吗啡((-)-Morphine)是由5个环稠合而成的刚性结构。

A、B和C环构成部分氢化的菲环,C和D环构成部分氢化的异喹啉环,分子中有5个手性中心

(5R,6S,9R,13S,14R),B/C环呈顺式,C/D环呈反式,C/E环呈顺式,环D呈椅式构象,环C呈半船式构象,环A以直立键连接在环D(哌啶环)的4位上。(-)-吗啡的构象呈三维的

吗啡结构中3位有酚羟基,呈弱酸性; 17位的叔氮原子呈碱性,因此能与酸或强碱生成稳

定的盐使水溶性增加。临床上常用其盐酸盐。

右旋吗啡无镇痛及其他生理活性,自然界中不存在,只能人工合成。

2.吗啡的性质:

白色针状结晶或结晶性粉末,无臭味苦,能溶于水,极易溶于沸水,略溶于乙醇,不溶于氯仿、

乙醚。具有左旋光性。

稳定性

(1)3位酚羟基的存在,使吗啡及其盐的水溶液不稳定,放置过程中,受光催化易被空气中的

氧气氧化,变色变深。生成毒性大的双吗啡(Dimorphine)或称伪吗啡(Pseudomorphine),氧化反应机理为自由基反应。产物还有N-氧化吗啡和微量的甲胺。

吗啡的稳定性受pH和温度影响,pH4最稳定;中性和碱性条件下,受紫外线照射或重金属离子

(如铁离子)的催化可加速其氧化反应。

(2)吗啡与盐酸或磷酸加热反应,经分子重排生成具有邻二酚结构的阿扑吗啡(Apomorphine),更易被氧化。在碱性(碳酸氢钠)条件下阿扑吗啡(Apomorphine)水溶液被碘试液氧化,生成邻醌化合物。该氧化产物在有水和乙醚存在时,水层呈绿色,醚层呈宝石红色,中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。

(3)吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应,生成2-亚硝基吗啡,加入氨水至碱性时显黄棕色。

可待因无此反应,可以以此反应对可待因中的杂质吗啡作限量检查。

3.吗啡的体内代谢

吗啡口服,因肝脏的首过效应是吗啡的生物利用度仅为25%。

主要代谢反应为:吗啡3位葡萄糖醛酸轭合物几乎没有活性

吗啡6位葡萄糖醛酸轭合物为活性代谢物

次要代谢反应为:吗啡N-脱甲基生成去甲基吗啡。

4.吗啡的用途

吗啡为μ阿片受体强激动剂,镇痛作用强,具有镇静作用。不良反应包括连续使用成瘾可产生耐受和依赖,呼吸抑制等,滥用危害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理

(二)磷酸可待因 (Codeine Phosphate)

→ ← ↑——

1.可待因的性质:

磷酸可待因具左旋光性,为白色细微针状结晶或结晶性粉末。

可待因在氨试液中有一定的溶解性,磷酸可待因水溶液可溶于氨试液而不会出现沉淀。可待因

在阿片中含量较低,主要以吗啡为原料经甲基化反应制备,产品中可能引入吗啡,药典采用吗啡与亚硝酸反应后,在氨碱性下显棕黄色(可待因无此反应),进行限量检查。

可待因分子中无游离酚羟基,性质较吗啡稳定,但遇光仍易变质,需避光保存。

2.可待因的体内代谢

代谢反应为:可待因N-脱甲基生成去甲基可待因。

3.可待因的用途

可待因为弱μ激动剂,镇痛作用为吗啡的1/10,用于中等程度的止痛,主要用作中枢性镇咳

药。耐受性、成瘾性和呼吸抑制等副作用均小于吗啡,通常药用其磷酸盐。

二、早期对吗啡的结构修饰

对吗啡进行结构修饰——半合成镇痛药

为增强镇痛作用,降低毒副作用,对吗啡结构进行修饰,得到半合成镇痛药即吗啡的衍生物。吗啡衍生物结构特点:保留吗啡的五环基本结构,化学合成困难。

吗啡的结构改造:

1.3位酚羟基烷基化(3位酚羟基的氢被烷基取代),镇痛活性降低。

酚羟基的氢由甲基取代——可待因(甲基吗啡),镇痛为吗啡的1/10。

酚羟基的氢由乙基取代——狄奥宁(乙基吗啡),镇痛为吗啡的1/10。

可待因 (Codeine) 海洛因

2.3位酚羟基和6位醇羟基的酯化

二羟基中的H被乙酰化(吗啡分子中的两个羟基酯化为二乙酸酯)——海洛因(双乙酰吗啡)

毒品!!

酯化后亲酯性增强,易透过血脑屏障到达中枢。海洛因代谢物6-乙酰吗啡对μ受体的激动作

用强于吗啡,欣快感更强,成瘾性、耐受性和依赖性高于吗啡,危害极大。

3.C7-8双键氢化, C6位醇羟基氧化成酮

临床用于镇痛的药物:

C7-8双键氢化,C6位羟基氧化成酮,生成氢吗啡酮,副作用、成瘾性较小,镇痛效用约为吗

啡的8——10倍。(用于临床)

在氢吗啡酮基础上所作的工作:

C7-8双键氢化,C6位羟基氧化成酮,C14上引入羟基,生成羟吗啡酮,镇痛效用约为吗啡的

10倍,副作用也大。(用于临床,镇痛作用为吗啡的10倍,副作用增大。)

C7-8双键氢化,C6位羟基氧化成酮,C14上引入羟基,C3位羟基甲基化,生成羟考酮。(用于

临床)

C7-8双键氢化,C6位羟基氧化成酮,C3位羟基甲基化,生成氢可酮。(用于临床,镇痛作用低

于吗啡。)

4.17位N上甲基的改变(由其它烷基、链烷基、芳烃基取代)

(1)由苯乙基替代烃——→苯乙基吗啡,镇痛作用为吗啡的6倍。

(2)由稀丙基替代——→稀丙吗啡,(Nalorphine)(纳洛芬),μ受体拮抗剂,对抗吗啡中枢抑制作用,是吗啡类镇痛药中毒的解毒药。临床常用其氢溴酸盐。

苯乙基吗啡 纳洛芬(烯丙吗啡)

小结: C3位游离酚羟基的存在对吗啡的镇痛活性是重要的;

C6位醇羟基成酮、C7-8位双键被氢化、N14位引入羟基,一般均使活性增强,毒性也增强; N17-甲基若被稀丙基取代,可得到拮抗剂。

(3)C7-8双键移位、C-14氢由羟基取代、N-甲基改变为稀丙基——纳洛酮

纳洛酮(Naloxone)为阿片受体纯拮抗剂,可有效的拮抗具有激动活性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用,临床用于此类药物过量时引起的呼吸抑制的解救。常药用其盐酸盐

氢吗啡酮 纳洛酮(C7-8位单键、C6位酮基,区别于烯丙吗啡的C7-8位双键)

三、其他的μ受体激动剂(合成镇痛药)

对吗啡的结构进行简化发展了合成镇痛药。合成镇痛药按化学结构类型可分为五类:吗啡喃类,苯吗喃类,哌啶类,苯基丙胺类(氨基酮类),氨基四氢萘类等 。

(一) 吗啡喃类

吗啡喃结构————N-甲基吗啡喃结构

吗啡喃类合成镇痛药也称吗啡烃类,吗啡化学结构中去掉C4,C5位之间的醚键,C3和C17位的取代基为氢,C7、C8位双键氢化。吗啡喃,无镇痛活性。其立体结构与吗啡相同。

17-甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐二水合物的左旋体称为酒石酸左啡诺(Levorphanol Tartrate)(酒石酸那洛啡尔、左吗喃)。N-甲基吗啡喃的3位引入-OH后镇痛作用增强,其左旋体为左啡诺, 镇痛时间较长,镇痛作用为Morphine的6倍,是强μ受体激动剂。

17-(环丁烷甲基)-吗啡喃-3,14-二醇酒石酸盐称为酒石酸布托啡诺(Butorphanol Tartrate),为μ受体拮抗剂、κ受体激动剂,这种新发展的混合型激动-拮抗剂(Mixied Agonist-Antagonists)用作镇痛药,成瘾性小。

(二)苯吗喃类 (苯并吗啡烷类)

苯吗喃结构:

与吗啡结构相比,去掉E、C两个环,C环开裂后需在原处保留小的烃基作为C环残基,其构象与吗啡相似。

此类药中用于临床的喷他佐辛(Pentazocine),又名镇痛新,为阿片样激动-拮抗剂,它是κ受体激动剂、μ受体弱拮抗剂,镇痛作用弱于吗啡(约为其1/10),成瘾性小。非那佐辛(Phenazocine)为μ受体激动剂,镇痛作用为吗啡的10倍。赛克洛斯(Cyclocine)又名氟痛新,镇痛作用较强,还具有安定和肌松作用。

(三)哌啶类 (可看成吗啡的苯环A、哌啶D环的类似物)

哌啶类合成镇痛药又可分为4-苯基哌啶类(例如哌替啶)和4-苯胺基哌啶类(例如芬太尼)。 1、4-苯基哌啶类

哌替啶是4-苯基哌啶类的第一个合成镇痛药,于1938年意外发现于阿托品类似物的研究。 哌替啶结构改造:

以生物电子等排体-OCO-代替哌替啶结构中的-COO-,再在哌啶环3位引入甲基,将4-甲酸乙酯部分中酯基(-COO-)转变为氧酰基(-OCO-),成为4-哌啶醇丙酸酯后,镇痛活性增强;哌啶环3位引入甲基得到阿法(α)罗定(作用相当于吗啡)和倍他(β)罗定(作用强于吗啡5倍)。阿法(α)罗定因起效快,作用时间短,合成时收率高而用于临床。现有报道两者因都有神经毒性,已停用。

哌替啶结构中哌啶环上N-甲基以较大的基团取代时,镇痛活性增强。如匹米诺定、阿尼利定。

2、4-苯胺基哌啶类

对4-苯胺基哌啶类的结构修饰发现芬太尼,为μ受体激动剂,镇痛作用为哌替啶的500倍。 对芬太尼结构中哌啶环4位导入小的含碳或含氧基团,得到4,4-二取代哌啶衍生物舒芬太尼(治疗指数高、安全性好;作用起效快,持续时间短,通常用于辅助麻醉。)、阿芬太尼(作用起效快,持续时间短,通常用于辅助麻醉。)、瑞芬太尼等。

芬太尼结构中哌啶环4位导入小的含碳或含氧基团的药物,亲酯性增强,作用起效快,镇痛作用强,持续时间短,临床用于辅助麻醉。

3、哌啶类合成镇痛药

盐酸哌替啶

(Pethidine Hydrochloride)

化学名:1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。

又名度冷丁(Dolantin);盐酸唛啶(Meperidine Hydrochloride)。

性 状:本品为白色细小的结晶性粉末,无臭;在水、

乙醇中易溶,可溶于氯仿,几乎不溶于醚。味微苦,易吸潮,见光易变质发黄,应密闭、 避光保存。

化学结构可看作吗啡A、D环类似物,虽为酯类药物,但由于4-苯基的空间位阻效应,水溶液短时间煮沸不致水解,水溶液在pH=4时最稳定。哌替啶为μ激动剂,镇痛作用弱于吗啡(1/10),维持时间短。

枸橼酸芬太尼 (Fentanyl Citrate)

化学名:N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐。为μ激动剂。镇痛作用强于吗啡75~100倍,但持续时间短,临床用于镇痛和辅助麻醉。

盐酸阿芬太尼(Alfentanil Hydrochloride), 枸橼酸舒芬太尼(

Sufentanil Citrate)

芬太尼(Fentanyl)为μ受体纯激动剂,高亲酯性有利于快速运转,通过血脑屏障到达中枢神经系统,镇痛作用强、作用起效快,持续时间短。通常用于术中、术后镇痛;用于与麻醉药合用的辅助麻醉用药。

(四)氨基酮类(二苯基庚酮类)

盐酸美沙酮(Methadone Hydrochloride)

化学名:6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐

性状:本品为无色结晶或白色结晶性粉末,无臭,味苦;在水、醇和氯仿中易溶,不溶于乙醚。 美沙酮为μ激动剂,分子结构中有一手性碳原子,具有旋光性,左旋体有效,右旋体作用极弱(左旋体的镇痛作用比右旋体强20倍。),临床用其外消旋体。

稳定性:由于羰基邻位苯基的空间位阻作用,不发生一般的羰基反应。

体内代谢(略)

美沙酮在肝脏被代谢,其中间代谢物美沙醇、去甲美沙醇和二去甲美沙醇为活性代谢物,半衰期比Methadone长,是美沙酮镇痛作用时间较吗啡长的原因。

构效关系研究认为:美沙酮为开链化合物,分子结构中的羰基极化,使羰基碳原子上带有部分正电荷,与氨基氮原子上的孤电子对相互吸引,通过非共价键的相互作用保持哌啶环的相互作用构象,使之与哌替啶构象相似。

临床用途:镇痛作用与吗啡相当,可口服。作用时间长,美沙酮耐受性、成瘾性发生较慢,戒断症状略轻,也用作戒毒药。

(五)氨基四氢萘类

地佐辛(Dezocine)属氨基四氢萘类,化学结构为吗啡A、B环类似物,具有激动-拮抗双重作用,滥用潜力小。临床用于中、重度疼痛止痛。

(六)环己烷衍生物

盐酸曲马朵(tramadol hydrochloride)

四、高效μ受体激动剂

60年代有一种观点:比吗啡结构更为复杂的化合物可能更符合阿片受体的要求。

埃托啡(Etorphine)是以蒂巴因(Thebaine)为原料半合成得到的高效μ受体激动剂,结构特点为6位和14位之间引入了亚乙烯基链,3位羟基、6位甲氧基、7位镇痛作用较Morphine大大加强,动物实验为吗啡的2000~10000倍,但因其治疗指数低,其呼吸抑制作用很难被阿片样拮抗剂逆转,不能被用于临床,主要用作研究阿片受体的工具药物。

二氢埃托啡(Dihydroetorphine)为Etorphine的氢化物,6位和14位间是亚乙基链,镇痛作用更强,耐受性形成快,成瘾性强,滥用潜力大,属于麻醉药品的管理范围。

第二节 阿片样拮抗剂和阿片样激动/拮抗剂

一、阿片样拮抗剂(阿片受体拮抗剂 )

阿片样拮抗剂可逆转阿片受体激动剂的药理作用。

在具有刚性结构的吗啡(或14-羟基二氢吗啡酮)、吗啡喃类、苯吗喃类等分子中,将氮原子上的甲基以3~5个碳的取代基(例如:烯丙基(allyl),环丙烷甲基(cyclopropylmethyl,CPM)或环丁烷甲基(cyclobutylmethyl,CBM)等)取代,可得到阿片μ受体拮抗剂(Opioid antagonists)或混合的激动拮抗剂,而用这些基团取代哌替啶或美沙酮结构中的N-甲基时不能得到拮抗剂。

阿片激动剂转变为拮抗剂的原因可能是:(略)

盐酸纳洛酮(Naloxone Hydrochloride)是以蒂巴因为原料半合成得到。为阿片受体纯拮抗剂,可有效的拮抗具有激动活性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用,临床用于此类药物过量时引起的呼吸抑制的解救。

以环丙烷甲基代替纳洛酮结构中17-烯丙基,得到纳曲酮(Naltrexone)为纯拮抗剂,但作用时间、作用强度较纳洛酮较长、较强。

纳洛酮及纳曲酮结构中的14-β-OH对纯拮抗活性是重要的。

双重活性的烯丙吗啡(Nalorphine) 以烯丙基代替吗啡结构中N17-甲基是较早用于临床的吗啡中毒解救药,具有激动-拮抗双重活性,成瘾性很小,但有严重的焦虑、致幻等精神症状。在镇痛药发展史上的重要作用是在它的启发下发展了具有激动-拮抗双重作用的、成瘾性小的阿片样激动/拮抗剂。

二、阿片样激动/拮抗剂

结构特点:

分子结构中氮原子上有3~5个碳原子的取代基,如烯丙基、环丙烷甲基(cyclopropylmethyl,CPM)或环丁烷甲基(cyclobutylmethyl,CBM)等取代,呼吸抑制和成瘾性较小。

苯吗喃类:环左辛(Cyclazocine)、喷他佐辛(Pentazocine)

(苯吗喃类,即吗啡基本骨架去掉C环和E环后的残余结构)

环左辛(Cyclazocine)作用相似于纳络芬(Nalorphine、稀丙吗啡),有强镇痛作用、相对较强的拮抗活性。

喷他佐辛(Pentazocine) 又名镇痛新

为一三环化合物,N原子上的取代基为3-甲基-2丁烯基,结构中有3个手性碳,具有旋光性。左旋体镇痛活性强于右旋体20倍。

该药为混合型的阿片样激动-拮抗剂(是κ受体激动剂、μ受体弱拮抗剂)。镇痛作用弱于吗啡(1/6),成瘾性很小。

较新的阿片样激动-拮抗剂:吗啡喃类的布托啡诺(Butorphanol);吗啡类的纳布啡(Nalbuphine)、丁丙诺啡(Buprenorphine);氨基四氢萘类的地佐辛(Dezocine)。

布托啡诺(Butorphanol)、纳布啡(Nalbuphine)为竞争性μ受体拮抗剂,κ受体激动剂,通过激动κ受体而产生镇痛作用。

丁丙诺啡(Buprenorphine)μ受体部分激动剂。

地佐辛(Dezocine)可能是对κ受体作用微弱的μ受体部分激动剂。

酒石酸布托啡诺

(Butorphanol Tartrate)

属于吗啡喃类

属于苯吗喃类,即吗啡基本骨架去掉C环和E环后的残余结构。环丁烷甲基取代N17-甲基,C14上又一醇羟基。

本品是κ受体强激动剂、μ受体拮抗剂,阿片样激动-拮抗剂。作用为纳络酮的1/6。临床用于中度和重度疼痛止痛或辅助麻醉,长期应用可产生依赖性。副作用可是肺动脉压增加,因而充血性心力衰竭或急性心肌梗塞忌用。

盐酸丁丙诺啡

(Buprenorphine hydrochloride)

为μ受体强部分激动剂、 k受体部分激动剂和δ受体拮抗剂,属混合的激动-拮抗剂,、。

以蒂巴因为原料半合成,结构中17位氮原子上有环丙烷甲基取代,6位和14位间有亚乙基桥链,镇痛作用强于吗啡,呼吸抑制作用轻,未见耐受性和成瘾性。 临床用于中、重度疼痛止痛。 地佐辛(Dezocine)

第三节 内源性阿片样肽类

1973年以实验证实了鼠脑中存在阿片受体,提示体内存在内源性配体。之后从哺乳动物脑中分离出两个具有吗啡样镇痛活性的多肽,称为脑啡肽(Enkephlin),即亮氨酸脑啡肽(Leu-enkephalin Try-Gly-Gly-phe-Leu)和甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin Try-Gly-Gly-Phe-Met),二者仅碳端残基不同。它们在体内易被肽酶水解失去活性,不能用于临床。其后一些其它内源性阿片样多肽被发现,例如β内啡肽(β-endorphin)为31肽,以及β-内啡肽的多种生物活性片断,α内啡肽(1-16片段)、γ-内啡肽(1-17片段)、 δ-内啡肽(1-27片段)。强啡肽(Dynorphine)为17肽,这些内源性阿片样物质统称内啡肽,但由于易与β-内啡肽造成混淆,现在常使用阿片样肽类(Opioid peptides)这一术语。

第四节 阿片样镇痛药的结构—活性关系

一、μ受体激动剂的构效关系

二、κ受体激动剂的构效关系

三、δ受体激动剂的构效关系

四、阿片样肽类的构效关系

第五节、阿片受体模型

分析吗啡及合成镇痛药的共同药效构象,提出了3点结合的受体模型,按此模型镇痛药分子需要有以下结构部分:①具有一个碱性中心,此中心在生理pH下部分解离,带正电荷,与受体表面负离子部分缔和,②具有一个平坦的芳环结构,与受体的平坦区通过范德华力相互作用,③碱性中心与芳环共平面,而烃基链部分(吗啡结构中C15-C16)凸出于平面前方,正好与受体的凹槽相适应。

吗啡及吗啡喃类,苯吗喃类合成镇痛药均具有多环刚性结构,其构象均与吗啡相似。哌啶类和芳基丙胺类为柔性结构,哌替啶结构中芳环和哌啶环间以单键相连,通过单键自由旋转,与吗啡保持相似构象,美沙酮则通过羰基碳原子上带有部分正电荷,与氨基上孤电子相互吸引,与哌替啶构象一致,它们均与吗啡有相同的药效构象(Pharmacophoric conformation)。

三点结合的受体模型是在提出多重阿片受体理论及内源性阿片肽类发现之前,不能解释这些发展,也不能区别激动剂和拮抗剂,在此模型基础上已提出了一些新的阿片受体模型。

复习测试题 见:仉文升、雷小平主编《药物应试指南》32~38页。

复习题(平时作业)

1. 写出吗啡的化学结构,指出其手性碳原子的位置,为是么说吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关?

2. 吗啡具酸、碱两性,与结构中那些功能团有关?

3. 为什么盐酸吗啡水溶液易被氧化变色? 氧化反应的主要产物及反应机理是什么?

4. 全合成镇痛药有那些主要结构类型?各举出一例药物。

5. 化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐是那个合成镇痛药,写出它的名称及化学结构式,说明其稳定性如何?

6. 写出盐酸美沙酮的化学结构,说明为什么作用时间比吗啡长?

7. 说明半合成镇痛药丁丙诺啡的结构特点,其成瘾性如何?

8. 说明阿片受体拮抗剂的结构特点,举出一例药物,写出化学结构式。

9. 简要说明什么是脑啡肽?

10.为什么说合成镇痛药与吗啡有相同的药效构象?

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/B4EBD5281119915C.html

范文四:非阿片镇痛药

非阿片镇痛药:癌痛治疗生力军

作者:刘端祺 北京军区总

医院

"没有阿片类药物是万万不

行的,只用阿片类药物又是

远远不够的。

"

近年来,临床医生对阿片类药物的使用比较重视,经验日渐丰富,但对非阿片类药物,重视不够,缺乏经验,有时使止痛治疗走了弯路。须知,在癌症疼痛的治疗中 “没有阿片类药物是万万不行的,只用阿片类药物又是远远不够的”。非甾体类抗炎药(NSAID)是WHO癌痛三阶梯药物镇痛指南推荐的第一阶梯药物,也是 另外两个阶梯的重要辅助用药,应在癌症止痛中得到充分利用。NSAID类药物是癌症止痛中不应被忽略的角色,但其对重要脏器的毒性作用也不应忽视。

NSAID止痛 抑制COX-2是关键

虽然NSAID类药物种类繁多,化学结构不同,但它们都具有近似的药理作用,即通过抑制前列腺素合成过程中的限速酶(环氧合酶)使花生四烯酸不能转变为前列腺素而发挥解热、镇痛、抗炎作用(见图)。

目前,已发现三种环氧合酶( COX-1,COX-2和COX-3),对作用和机制已经了解得比较清楚的是前两种酶。COX-1为结构酶,存在于正常组织中,维持胃肠、肾脏、血小板等 组织器官的生理功能;该酶受抑制则产生消化道溃疡、穿孔、出血、肾损伤等副作用。COX-2为诱导酶,只有在受炎症因子刺激时才在炎症组织中表达产生,参 与炎症反应。COX-3可能与对乙酰氨基酚的作用机理有关。

研究认为,NSAID所引起的胃肠反应与抑制COX-1有关,而其抗炎止痛作用则通过抑制COX-2实现;并认为以往的NSAID因无选择地对两种COX 都抑制,故在临床上疗效和不良反应并存。理想的NSAID应选择性抑制COX-2,而不影响COX-1。随着研究的深入逐渐发现,COX-1和COX-2 的分布有重叠现象,对两者的认识不应过于简单、绝对。

NSAID分类

按照对不同种COX的抑制作用,NSAID可分为4类药物:

1. COX-1倾向性抑制剂:主要作用于COX-1,阿司匹林属此类药物;

2. 非选择性COX抑制剂:该类药物对COX-1和COX-2的抑制作用无选择性,吲哚美辛、布洛芬、萘普生均属此类药物;

3. 选择性COX-2抑制剂:在有效治疗剂量时,对COX-2的抑制作用明显大于COX-1。萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸属此类药物;

4. 特异性COX-2抑制剂:即使在最大治疗剂量时也不会对COX-1产生抑制作用。塞来昔布和罗非昔布属此类药物。

需要指出的是,大家熟悉的阿司匹林,近些年在癌症止痛中已逐渐被“边缘

化”。这是由于WHO镇痛指南颁布于1986年,而环氧化(COX)同工酶理论的确 立以及选择性NSAID类药物的开发、研制、上市均在1986年之后。目前认为,阿司匹林镇痛剂量下对COX的作用为非选择性,其胃肠道副作用及出血风险 堪虞,一般多是低剂量和弱阿片类药物构成复合剂型,很少单独、大剂量用于慢性疼痛和姑息止痛治疗。

NSAID不良反应多见于重要脏器

胃肠道的不良反应最常见也是最重要的,包括消化不良、消化道溃疡、出血等。值得注意的是,约一半出现消化道溃疡的患者没有前驱症状。NSAID对胃肠道黏膜直接损伤;也可因通过抑制COX,使胃肠道黏膜PG产生减少,使胃肠黏膜失去保护作用。

NSAID 最常见的肝脏毒性反应是转氨酶升高,也可出现于淤胆性肝损伤或混合性肝损伤,罕见致命性肝功能衰竭。转氨酶轻度增高无需停药,除非合并肝损伤的其他临床表 现,如血清白蛋白水平下降或凝血时间延长

等。 肾脏毒性也应警惕,NSAID抑制前列腺素合成,使肾灌注和肾小球滤过率下降,致使体液和电解质紊乱,轻则出现轻微的水钠潴留、高血钾,重则出现可逆的 急性肾脏功能不全、间质性肾炎及肾坏死等。

NSAID的心血管系统副作用可能源于服药后体内两种COX同工酶作用的不协调。COX-1表达于血小板,促进血小板产生血栓素A2(TXA2),具有促 血小板聚集、血管收缩和血管增生的作用;而在内皮细胞由COX-2催化产生的前列环素(PGI2)则可抑制血小板聚集,促使血管舒张,并可防止血管平滑肌 细胞增生;正常情况下,TXA2和PGI2处于平稳状态。一般认为,非选择性NSAID(如阿司匹林、布洛芬和萘普生等)可通过抑制血小板聚集降低心肌梗 死的发病危险;而选择性COX-2抑制剂可有效抑制COX-2,却不抑制COX-1,导致PGI2产生受阻而不影响TXA2形成,增强血小板聚集和血管收 缩作用,从而可致血液高凝状态、血压升高,加速动脉硬化,在动脉粥样斑块脱落时易发生血管栓塞事件。 姑息止痛治疗时 NSAID使用原则

1. 轻度非炎性疼痛时,首选对乙酰氨基酚止痛,疗效不佳或合并炎性疼痛时再考虑使用NSAID治疗,任何NSAID均不宜长期、大量服用,以避免毒性反应。

2. 不推荐同时使用两种NSAID,因为疗效不增加,而副作用增加;如果连续使用两种NSAID都无效,应换用其他镇痛方法;如果一种NSAID治疗有效但出现非重度毒性反应,考虑换用NSAID。

3. 无胃肠道溃疡或出血的危险因素时,可用非选择性COX抑制剂,酌情考虑是否同时给予质子泵抑制剂。

4. 需NSAID治疗的老年人应首选选择性COX-2抑制剂,但使用前应评估心血管事件的风险;如同时合并心血管疾患,最好用对乙酰氨基酚或弱阿片类药物替代。

5. 合并NSAID使用禁忌证的患者可选择对乙酰氨基酚止痛或直接选择阿片类镇痛药。

6. 用NSAID时,注意与其他药物的相互作用,如β受体阻滞剂可降低NSAID药效;应用抗凝剂时,避免同时服用阿司匹林;与洋地黄合用时,应注意洋地黄中毒。

7. 服用NSAID时要定期监测血压、尿素氮、肌酐、血常规和大便潜血。

8. 确需长期服药者,应避免使用非选择性NSAID。

● 热点透视

近来,在欧美国家对乙酰氨基酚因成为急性肝功能衰竭的首要原因而备受关注。对乙酰氨基酚是不少非处方镇痛药的重要成分,也是癌痛“第一阶梯”镇痛药中的首 选药,同时被视为与“第二、三阶梯”阿片类药物联合镇痛最常用的辅助用药。近些年,对乙酰氨基酚的“包容性”,即其与其他止痛药,特别是与阿片类止痛药的 协同作用得到了普遍重视。北京军区总医院的刘端祺教授指出,随着用药人数的增加,对乙酰氨基酚毒性反应的报告也明显增加,在应用时尤其应注意药物性肝损害 的问题。

关注对乙酰氨基酚肝毒性

研究发现,肝细胞线粒体功能障碍、氧化应激和细胞因子等,在对乙酰氨基酚肝损害的发生发展过程中发挥了重要作用。美国一项研究报告结果显示,在一组106 例正常健康人中,每天服用4 g对乙酰氨基酚,连续2周后出现肝功能损害者的比例竟达40%。数据表明,美国肝功能衰竭的患者中约有50%与对乙酰氨基酚中毒有关。

在我国,肝炎病毒感染者在人群中所占的比例甚高,尤其应当注意患者在应用止痛药时的“保肝”问题。癌症患者的肝功能损害比较常见,主要与以下因素相关:

1. 癌症患者常因化疗、放疗而造成药物性或放射性的肝损伤。

2. 肝脏血流丰富,是不少肿瘤(如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)转移灶的寄居地,常存在影像学提示的肝转移灶,或虽无影像学证据但高度怀疑存在隐形癌细胞微小转移灶。

3. 对肝癌患者,50%~80%在癌变前即有慢性肝炎或肝硬化病史,多数患者长期肝功能不正常。

4. 有肝脏手术切除史的患者,可能因功能正常肝细胞数量明显减少而导致肝功能储备力下降。

5. 另有部分患者,肝脏本身并没有器质性改变,但是由于心、肾、胆管、血管等器官的某些原因造成肝血流量的下降或肝血流淤滞,进而间接造成肝功能损伤。

国外一般限制对乙酰氨基酚的用量不宜超过4 g/d,连续用药不得超过2周。国内文献主张,国人对乙酰氨基酚的用量应低于上述剂量,以2 g/d为宜,且连续使用应不超过2周。对已发现有肝脏功能损害或怀疑肝脏储备功能较差的癌症患者,一般不主张使用对乙酰氨基酚,此时的镇痛药物可考虑非甾 体类固醇药物或阿片类药物。

对乙酰氨基酚对肝细胞的损害是一个缓慢的过程,在服药初期不易显现,常在4~8周后才表现为肝功能异常,其临床表现也较为隐匿。若在出现较典型的肝细胞中 毒症状时再停止使用,往往已造成重度肝损伤。对癌症患者而言,这种损害可能是致命的。有些复方阿片类镇痛药的主要辅助药物即为对乙酰氨基酚,但有的临床医 生忽略了这一点,疏于对肝功能的监测,甚至在癌症患者的药物性肝炎症状已很明显时,医生还没觉察到是含对乙酰氨基酚的镇痛药在作祟,仍在继续“镇痛”,导 致病情加重,丧失最佳的治疗时机。

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/04806BD962D27EAD.html

范文五:非甾体抗炎药与阿片类镇痛药

非甾体抗炎药与阿片类镇痛药,镇痛作用有何区别

在作用机制上,非甾体抗炎药,通过抑制PG的合成,使局部痛觉感受器对缓激肽等致痛物质引起的痛觉敏感性减低。而阿片类镇痛药通过与痛觉传入神经的突触前膜和后膜的阿片受体结合,抑制前膜释放谷氨酸、SP物质,并使后膜超极化,阻碍痛觉的传递,从而达到镇痛的作用。主要作用与脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室等部位的阿片受体。

非甾体抗炎药对慢性持续性疼痛作用尤为有效,如炎症(关节炎、粘液囊炎)、肌肉血管引起的疼痛、牙痛、痛经、产后疼痛以及癌症骨转移痛。但是对尖锐性疼痛无效,如内脏绞痛。部分还能作用于外周神经系统,如骨髓。阿片类镇痛药,镇痛作用强大,对多种原因引起的疼痛都有效,如严重创伤、烧伤、手术引起的剧痛和晚期癌症疼痛,以及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛和心肌梗死的剧痛都有缓解作用。

非甾体抗炎药主要作用于外周,而阿片类镇痛药主要作用于中枢神经系统。 阿片类镇痛药同时具有致欣快作用,长期使用后会产生耐受性和依赖性,出现成瘾性,在镇痛的同时具有呼吸抑制。而非甾体抗炎药无欣快、成瘾和呼吸抑制。

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/D2105F99DC5EC1C0.html

范文六:阿片类镇痛药的临床合理用药分析

摘要临床合理使用阿片类镇痛药,既可以减轻甚至消除疼痛患者的临床症状,又可以减小疼痛患者由于运用阿片类镇痛药所产生的成瘾性。在用药时医护人员及患者应对阿片类镇痛药物进行充分的了解,采取积极的防治不良反应发生的措施。阿片类药物的临床合理用药应遵循世界卫生组织(WHO)对癌症患者制定的应用止痛药3条基本原侧,即癌症三阶止痛原则:经口、按时、逐级。在临床治疗时合理使用阿片类镇痛药,可以有效地减轻甚至消除疼痛患者的持续疼痛症状,还能减小患者的成瘾性,从而提高疼痛患者特别是癌症患者的临床治疗效果和生活质量。

关键词阿片类镇痛药临床合理用药分析不良反应

阿片类镇痛药即为麻醉性镇痛药,是常见的用于临床镇痛类药物。疼痛患者在临床上的表现多伴有躯体症状,如疲劳、消化道疾病、失眠、焦虑、神经系统症状、恐惧、孤独、抑郁等,可导致患者生活质量发生下降,严重影响患者的正常生活。利用阿片类药物可以对疼痛患者的病情进行缓解,但同时,阿片类镇痛药服用不当可导致患者发生药物成瘾现象,并且产生一定程度的耐受性,对患者造成二次伤害。因此,临床合理使用阿片类镇痛药,既可以减轻甚至消除疼痛患者的临床症状,又可以减小疼痛患者由于运用阿片类镇痛药所产生的成瘾性。掌握临床合理运用阿片类药物的方法和注意事项,为临床合理使用阿片类镇痛药对疼痛患者进行阵痛治疗提供依据。

阿片类镇痛药的概念

阿片类镇痛药是一种应用于疼痛患者的药物,能够消除或减轻患者的疼痛情绪反应,但是阿片类药物的作用仅限于止痛,并不能起到治疗疾病的目的。对阿片类药物进行合理使用,可以有效的降低疼痛患者的疼痛感,但是阿片类药物可能会引起患者的成瘾性,因此,若对阿片类药物进行滥用,则可能使阿片类药物变成危害人类健康影响人类正常生活的毒品。

阿片类镇痛药对疼痛患者的阵痛机制涉及脊髓和脊髓以上多个中枢神经系统部位。其具体阵痛机制包括:1拮抗外源性P物质,通过对中间神经元突触后抑制疼痛。2对脊丘束上传神经元的抑制。3抑制位于传入神经末梢的阿片受体所介导的神经递质释放。

阿片类镇痛药的临床合理应用

阿片类药物的临床合理用药应遵循世界卫生组织(WHO)对癌症患者制定的应用止痛药3条基本原侧,即癌症三阶梯止痛原则:经口、按时、逐级。对于阿片类镇痛药,对患者进行口服给药相比注射给药有很多的优点,其中之一就是相比注射阿片类镇痛药的方法而言,口服给药不易使患者产生药物依赖性,其次口服给药还具有服用方便等优点。因此在对疼痛患者进行阿片类镇痛药物治疗时,应大力提倡口服给药方式。根据世界卫生组织制定的三阶梯止痛原则在临床治疗时合理使用阿片类镇痛药,可以有效地减轻甚至消除疼痛患者的持续疼痛症状,还能减小患者的成瘾性,从而提高疼痛患者特别是癌症患者的临床治疗效果和生活质量。

讨论

利用阿片类药物可以对疼痛患者的病情进行缓解,但同时,服用不当可导致患者发生药物成瘾现象,并且产生一定程度的耐受性,对患者造成二次伤害。临床应用阿片类药物证实可以有效减缓甚至消除疼痛患者尤其是癌症患者的疼痛感,但是应用此类药物会引起一些不良反应的发生。如恶心呕吐、眩晕、便秘、胆绞痛、嗜睡及过度镇静、药物依赖性、药物过量和中毒、皮肤瘙痒、尿潴留、精神错乱及中枢神经不良反应等。其中由于应用阿片类药物进行镇痛而发生的恶心呕吐现象占患者总数的30%左右,发生眩晕现象占患者总数的6%左右。而便秘是应用阿片类镇痛药发生的最常见的不良反应。上述不良反应均出现于用药初期,但便秘现象可能长期持续存在。为使阿片类镇痛药在临床应用中发挥更好的效果,应及时减轻患者对于此类药物的恐惧心理,避免不良反应的发生,因此在用药时医护人员及患者应对阿片类镇痛药物进行充分的了解,采取积极的防治不良反应发生的措施。对于疼痛患者,应及时、按时的应用镇痛类药物,才能安全有效的对疼痛进行控制,在用药过程中,应遵循最低剂量和最低强度的原则。

现代研究表明,在临床进行合理应用阿片类药物所发生的患者对药物成瘾现象极为罕见,药物成瘾性的发生与临床上对阿片类药物的规范化使用有关,由于采用静脉注射阿片类药物致使患者血药浓度突然增高的现象极易导致患者对阿片类药物产生成瘾性。因此,在慢性疼痛患者的治疗中,临床上多采用阿片类镇痛药的缓释、控释制剂控制或消除疼痛,此种做法可以在一定程度上保持患者体内的血药浓度基本恒定,从而减少或避免患者由于服用阿片类镇痛药而发生的药物成瘾现象。对阿片类镇痛药的临床合理用药,有助于减轻患者的疼痛,助于手术进行,提高临床诊治效果。

参考文献

1王聪,译.尼古丁透皮贴剂用于手术后镇痛:一项剂量-范围的初步研究[J].麻醉与镇痛,2010,4:21-26.

2宋杰,杜伯祥,崔志明,等.阿片类药物硬膜外术后镇痛对产妇血清髓鞘碱性蛋白和下肢体感诱发电位的影响[J].中华行为医学与脑科学杂志,2011,20(11):1008-1011.

3刘海青,白波.阿片类药物成瘾的受体机制研究进展[J].中华行为医学与脑科学杂志,2011,20(6):571-572.

4安博,译.Sugammadex比新斯的明更快逆转维库溴铵所致神经肌肉阻滞的多中心随机对照研究[J].麻醉与镇痛,2011,7(5):52-62.

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6钱之玉.药理学[M].北京:中国医药科技出版社,2000:72.

7张友千.实用特殊药品手册[M].北京:人民军医出版社,2005:457-461.

8刘志民,顾慰萍,周伟,等.中国癌症疼痛现状调查报告[J].中国肿瘤,1999,8(1):57-60.

9余汉华,周莉红.临床麻醉性镇痛药应用分析[J].中国医院药学杂志,2005,25(4):355.

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/05CCC54DC59CFA1D.html

范文七:阿片类镇痛药的药理学2

Harvard-MIT 卫生科学与技术部

HST.151: 药理学原理

授课教师: Carl Rosow博士

阿片类镇痛药的药理学

定义

1. 阿片-罂粟中的混合生物碱

2. 鸦片是天然生物碱,即吗啡或可待因

3. 阿片类物质是天然或人工合成的化合物,具有吗啡样特性。目前已合成数百种阿片生

物碱及肽,但所有临床上可用阿片类镇痛药都是生物碱.

构效关系

1. 大多数阿片类镇痛药类似吗啡(见图) .

2. 吗啡(Morphine)的显著特征包括5元环, 3-和6 -羟基(酚羟基),N -甲基哌啶环及13

位上的四价碳,吗啡具旋光性,而只有左旋异构体具镇痛作用

.

3. 吗啡结构的简单修饰可使镇痛活性增强

● 可待因是吗啡3位甲氧基化取代

● 海洛因是吗啡3位和6位氧乙酰基取代.

4. 用一些较大的结构(烯丙基、环丙基、环丁基 )取代N-甲基的化合物通常具有阿片拮

抗剂特性,将吗啡和氧吗啡酮的N-烯丙基取代分别产生拮抗剂纳洛芬和纳洛酮.

5. 吗啡广泛修饰后仍然有激动剂活性,哌替啶(度冷丁,Meperidine)是一种只有吗啡结构

片断的人工合成的阿片类物质(见上图) .

阿片类镇痛药的分类

1. 基于内在活动

● 激动剂(吗啡、芬太尼)

● 纯拮抗剂(纳洛酮、纳曲酮)

● 混合激动剂-拮抗剂(纳布芬、布托啡诺)

2. 基于μ , κ , δ阿片受体亚型的相互作用

● 三种受体都已被克隆,也在基因敲除小鼠中证实.

● 每种受体有2-3 (或以上)种亚型,但基因产物仍未确定。都属于G蛋白偶联受体超

家族.

● 大多数阿片类镇痛药是相对选择性μ阿片受体激动剂,各μ受体激动剂效果下面讨

论.

● 少数镇痛药(喷他佐辛,纳布啡,布托啡诺)是 κ受体激动剂,但不具高选择性。实

验性选择κ受体激动剂产生镇痛作用,但也产生罕见作用,如利尿及躁动.

● 选择性δ激动剂主要是肽类,该受体可能与μ受体一起发挥作用(变构效应相互作

用? ) .

内源性阿片肽

1 .(也称为前脑啡肽A)的化合物 .

● 重要的化合物为5肽,如甲硫脑啡肽和亮脑啡肽,为δ受体相对选择性配体.

● 广泛分布于中枢神经系统

● 吗啡样作用,调节神经递质的释放(见第3页)

● 与交感神经终端和肾上腺中的儿茶酚胺类共存.

2 .内啡肽(主要是β -内啡肽)类自阿黑皮素大的前体分子(POMC) .

● POMC还是ACTH 和MSH的前体物质,与β -内啡肽一起发现.

● β -内啡肽是一个31肽氨基酸,在人和动物体内具有镇痛活性,优先与μ受体结合. ● 主要集中在垂体和下丘脑.

3 .(也称为前脑啡肽B) .

● 强啡肽A是一个17肽氨基酸,是一种强的高度选择性κ受体激动剂.

● 与脑啡肽分布类似.

4 .阿片肽位于能使它们发挥神经递质或神经调质功能的地方.

5 .调整脊髓的痛觉传导和改变神经丛的乙酰胆碱释放.

6 .在不同的领域发挥功能,如激素的分泌、体温调节和心血管系统控制.

阿片类激动剂-药效学 一般作用机制

● 阿片类镇痛药与Gi/GO相互作用抑制腺苷酸环化酶.

● 通过增加钾离子外流使突触后膜超极化

● 突触前作用阻止钙再摄取,因而抑制神经递质释放,阿片类药物已被证明能够抑制许

多神经递质的释放,包括P物质、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和5羟色胺等

● 阿片类镇痛药作用于中枢神经不同位点,可产生特殊的镇静和兴奋作用,例如,吗啡

兴奋迷走神经核,而抑制仅隔数毫米远的呼吸中枢.

● 神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制.

HST.151 4

一般临床性质

阿片类镇静药的急性和慢性效果

急性

镇痛

呼吸抑制

镇静

欣快感

血管舒张

心动过缓

咳嗽抑制 缩瞳 恶心呕吐 骨骼肌张力过强 便秘 尿潴留 胆道痉挛 慢性

耐受性

● 临床使用的所有μ阿片受体激动剂都产生这样的效果.

● 药物间无质的差别(如组胺释放),通常不涉及特殊的阿片受体机制.

● 阿片类镇痛药的理化性质以及起效速度和作用时间差别很大,因此临床选择往往是基

于药物代谢动力学考虑.

依赖性

中枢神经系统的作用

a .机制:

● 经背侧角直接的脊髓影响使疼痛信息受到抑制,这可能牵涉到速激肽样P物质释放

的突触前抑制

● 通过脑干的下行抑制性通路的激活减少疼痛信号传导

● 阿片类物质作用于边缘皮层改变疼痛情绪反应.

● 阿片类物质可作用于外周感觉神经元受体,在伴随组织炎症时的疼痛可能很重要.

临床特点:

● 选择性止痛剂量时不产生催眠或损害知觉.

● 通常情况下,病人报告说,疼痛依然存在,但强度降低,不再困扰他们.

● 情绪兴奋,有时可以产生欣快感、幸福感,飘飘欲仙被认为是阿片类药物滥用的重

要原因.

● 某些类型的疼痛对阿片类药物的反应性好,效果更持久,灼痛较切口锐痛要好,神

经痛(如神经根压迫痛)就非常抗拒.

● 相对效价(见文)通常取决于术后痛,其它疼痛的类似数据一般不详,实际给药量在

不同病人之间不同.

b.镇静催眠

● 昏睡、沉闷感、以及注意力难以集中屡见不鲜.

● 睡觉可能与疼痛缓解有关,尽管这些药物都不是安眠药,老年人或衰弱病人及服用

其他中枢神经抑制剂(乙醇、苯二氮卓类)的人群最容易出现这种情况.

c.● 烦躁不安和情绪激动不常发生(使用哌替啶和可待因发生率较高) .

● 哌替啶主要代谢产物-去甲哌替啶,可引起惊厥。

● 阿片类药物通常避免在颅脑损伤或颅内高压( ICP )使用.

1. 减低通气量,升高PaCO2,进一步提高ICP.

2. 瞳孔的影响可能掩盖神经病学迹象.

d.机制:

● 直接影响延髓的呼吸中枢.

● 剂量相关性抑制高碳酸血和缺氧的通气反应,右移CO2效应曲线(见图) .

● 可能涉及μ2受体特殊亚型.

临床特点:

● 一般镇痛剂量下动脉氧饱和度往往下降.

● 促进呼吸是异常的,尽管表面上呼吸频率和意识状态正常.

● 具有量效关系,首先,二氧化碳和低氧反应受到抑制,则呼吸频率减慢,大剂量可

能引起不规则或周期性呼吸,并最终导致呼吸暂停.

● 当原先存在病理性状况(如甲状腺功能减退、肺或中枢神经系统疾病)或先前给药(酒

精、一般全麻药、苯二氮卓类药物)时最可能出现

● 睡眠抑制了对二氧化碳反应性并增强阿片效应.

● 呼吸抑制是阿片类药物主要毒性,几乎总是过量用药致死的原因.

● 相同剂量的阿片类药物都产生同等呼吸抑制作用,在这方面没有令人信服的证据表

明镇痛药的危险性比吗啡优还是劣

吗啡对CO2的抑制效应

● 给予阿片类拮抗剂或随着耐受性的发展,可降低镇痛和呼吸抑制作用。两个主要的

临床意义:

1 . 耐受个体需要大量的阿片类药物缓解疼痛,与呼吸抑制风险的增加不成比例

2 . 没有一些镇痛拮抗药就很难逆转呼吸抑制作用(见"纳洛酮" )

e. ● 抑制延髓咳嗽中枢 (以及可能外周反射) .

● 与镇痛或呼吸抑制分子机制不同,阿片类右旋异构体(如右美沙芬)抑制咳嗽,

而该类型化合物没有镇痛活性.

瞳孔缩小 f . ● 刺激眼球运动神经的埃-韦二氏核(副交感神经)使瞳孔缩小.

● 针孔样瞳孔是阿片类药物过量的一种特征性体征.

● 经纳洛酮、阿托品或神经节阻滞剂拮抗.

● 对延髓的呕吐中枢有复杂的影响.

● 直接兴奋了第四脑室底部的催吐化学感受区(CTZ),完全兴奋呕吐中枢

● 刺激前庭器显著增强了催吐效应,促使非卧床病人较静卧病人更容易发生呕吐.

● 动物(人? )中,高剂量可以抑制呕吐中枢

小剂量兴奋

阿片兴奋中耳

大剂量抑制兴奋

呕吐中枢

h. ● 大量静脉给药可造成全身骨骼肌僵直,是由于μ介导的纹状体多巴胺合成的增

加和纹状体GABA释放抑制.

● 芬太尼及其类似物中最为普遍.

● 导致某些过量致死事故.

心血管影响

● 降低交感中枢张力,引起血管扩张及体位性低血压.

● 对容量血管和阻力血管都有影响.

● 刺激中枢迷走神经细胞核导致心动过缓

● 很少或没有心肌抑制.

组胺释放

● 吗啡、可待因、度冷丁导致组胺从组织肥大细胞的非免疫学置换。

● 注射部位偶有发红、荨麻疹、瘙痒,很少出现低血压、全身发红.

● 不是变态反应-阿片类很少出现真正的变应反应.

● 使用阿片类药物后常见面部瘙痒发热——感觉迟钝,与组胺无关.

平滑肌影响

● 整个胃肠道的平滑肌痉挛,大小肠道变得高渗,但节律性蠕动减弱,肠排空时

间延迟及肛门括约肌痉挛造成便秘.

● 胃排空延迟,其重要性是它可延缓口服药物的吸收.

● 作用机制涉及中枢神经系统影响及肠道神经丛阿片受体末梢作用,对平滑肌影

响:吗啡>哌替啶>激动-拮抗剂阿片类药物.

● 阿片类长期给药常需要泻药及粪便柔软剂治疗便秘,最近有证据表明,吸收不

好的四价阿片拮抗剂也可有效地反转该作用.

● 致便秘作用可用以治疗腹泻,如地芬诺酯(止泻宁中)和洛哌丁胺(盐酸洛哌丁胺),

为吸收不好的阿片类药物,不产生中枢作用.

● 胆道平滑肌收缩及奥迪括约肌痉挛.

● 罕见促成胆绞痛.

● 效应可以被纳洛酮拮抗,胰高血糖素、硝酸甘油、或阿托品产生的部分反转作

用.

c. 泌尿道

● 增加输尿管收缩和尿道括约肌紧张性,但降低逼尿肌收缩力,减小膀胱注意力.

可造成尿潴留.

● 可能包括中枢和外周机制.

妊娠及新生儿影响

● 都可穿过胎盘.

● 无致畸作用,但长期使用可能导致子宫内胎儿身体依赖性,分娩后新生儿停药

可危及生命.

● 阿片类药物在分娩时使用可造成婴儿呼吸抑制.

耐受性

● 反复用药可降低药物作用(或更高剂量产生相同的效果) ,第一个迹象通常是

止痛时间缩短,然后强度下降,值得深思.

● 与其他阿片类药物存在交叉耐受.

● 作用机制不明确,涉及腺苷酸环化酶和/或G力学影响.

● 镇静效应产生最快如镇痛、呼吸抑制、欣快感,但像便秘或缩瞳等作用耐受性

产生较慢,这就产生了一些重要的临床后果:

1 . 海洛因成瘾或美沙酮维持治疗病人高剂量可能也没有多大快感,但持

续便秘和缩瞳.

2 . 晚期癌症和其他一些需要高剂量镇痛的病人也能耐受呼吸抑制(见前) ,

但经常需要治疗便秘.

身体依赖性

● 禁忌),给予小剂量阿片类药物时症状消失.

● 对身体依赖性病人给予拮抗剂(纳洛酮).

● 戒断症状包括流鼻涕、呕吐、,腹泻、鸡皮疙瘩、瞳孔散大、发冷颤抖、觅药

行为等

● .

● 适当药物治疗引起的成瘾很罕见,对成瘾者的非理性恐惧是导致不充分止痛

的主要原因.

使用美沙酮治疗阿片类药物身体依赖性:

● (半衰期35

小时 ),再逐渐减量使用。戒断症状可出现,但出现时间延缓,症状较轻,.

可佐以可乐定和镇静剂

● 处:

1 .减少戒断症状,所以觅药( 及非法活动)减少.

2 .产生阿片类欣快感,所以非法注射海洛因不会加强. (行为可能会或

可能不会减少) .

3 .口服美沙酮降低使用针头的风险.

4 .获得美沙酮需要经常接触看护者,可以接受辅导和其他治疗.

阿片受体激动剂-药代动力学

1 .起效时间和持续时间常常是阿片类选择的依据.

2 .理化性质差异巨大,因此吸收和分布差异很大.

一些阿片激动剂的理化性质 药物

吗啡

哌替啶

芬太尼

1 . pH7.4

2.衡量脂溶性,对pH7.4未电离药物百分比来说,这是经更正的n-辛醇/水分配系数.

阿片类药物动力学参数 药物 T1/2α(β)

(分钟)

吗啡(19.8)哌替啶 T1/2(γ)(小时) 容积蒸馏 (L/Kg) 清除率 (ml/kg/min) 64

84 结合率% pKa 离子化百分率%分配系数1.4 3---15.2 7----16.4 4---13.3 芬太尼(13.2)1. 经三室模型得出的优化数据

吗啡的药代动力学

1 .吸收迅速,分布广泛,血浆清除率快.

2 .主要由肝脏生物转化清除( 70 %首过消除) .

● 主要为3 -葡糖苷酸(无活性)

● 6 -葡糖苷酸 高活性代谢产物,但临床效果不确定,可能解释了肾衰竭中阿片抑

制作用,也可能对长期用药很重要.

● N –脱甲基作用产生去甲吗啡

3 .极性代谢产物经肾排出.

4 .相对亲水性药物,因此渗入和排出中枢神经系统缓慢。这说明药物起效缓慢和作用时间长,药物效应滞后于血浆浓度的变化.

哌替啶的药代动力学

1 .吸收迅速,分布广泛,血浆清除率快.

2 .主要经肝脏生物转化清除( 48-56 %首过消除) .

● N –脱甲基变为去甲哌替啶,氧化变为哌替啶酸或去甲哌替啶酸.

● 去甲哌替啶是一种中枢神经兴奋剂,并可以产生惊厥,代谢半衰期 8-12小时,因此

有大量蓄积中毒的可能性,毒性常常与肾衰时使用高剂量有关.

芬太尼的药代动力学

1 .吸收迅速,分布广泛,中度肝脏清除

2 .超过六成经首过消除代谢为无活性产物.

3 .亲脂性强,迅速越过血脑屏障和其他膜屏障,因此效应与血浆浓度变化平行.

4 .脂溶性强,即可能经多种途径给药:经透皮贴剂、鼻腔喷雾、颊粘膜产生镇痛作用(芬太尼"棒棒糖" ) .

阿片受体激动剂-个体用药量

1 .对镇痛的需求有很大的可变性,通常成人吗啡剂量( 10毫克) ,仅对70 %急性疼痛有效. 2 .有效浓度范围( "治疗窗" )对每一个病人是有限的,但不同病人间差别很大,.暗示: "菜谱"样的镇痛作用可能是不适当或花费不少时间.

3 .对老年人、低血容量、衰弱、甲状腺功能减退者或使用其他中枢神经抑制剂的人起始用药量要小.

4 .不要害怕给高耐受病人采用足够剂量治疗.

5 .密切关注母体药物和/或肝代谢产物,或肾功能衰竭者药物的累积.

阿片受体拮抗剂

1 .纳洛酮

● 完全的、竞争性拮抗μ , κ , δ受体(与μ亲和力最强 )

● 单独给予几乎没有效应,在动物身上有些对行为的影响.

● 迅速逆转阿片过量,但由于重新分布导致效应维持时间短,病人可能会再次麻醉性镇痛药中毒 .

2 .纳曲酮

● 高剂量口服戒除海洛因成瘾(阻断注射海洛因欣快感) .

● 效应主要来自活性代谢物, 6 β -纳曲醇.

阿片受体激动剂-拮抗剂

1 .在寻找更少滥用的强效镇痛剂中发展起来的.

2 .都有镇痛药(激动剂)的性能以及拮抗吗啡效应.

3 .两个基本机制:

● μ受体部分激动剂:丁丙诺啡对μ受体有高亲和力,但效应有限。单独给药有吗

啡样效应,对吗啡样激动剂有竞争作用,并可能会降低吗啡作用效果.

● κ受体激动剂/部分激动剂:纳洛芬、喷他佐芬、纳布啡、布托啡诺作为κ激动剂(大

概是κ3 ) ,可产生镇痛作用。还充当μ受体竞争性拮抗剂(高亲和力,但无受体效

应) .

4 .临床特性:

● 中重度疼痛的强效镇痛剂.

● 相对有限毒性(呼吸抑制,平滑肌)

● 降低滥用,但也降低病人接受度(情绪提高可能有临床重要性! ) .

● 使用κ激动剂偶见躁动或幻觉

● 拮抗剂特性意味着对使用阿片激动剂接受长期治疗的病人就能停药.

5 .既无激动剂对抗拮抗剂效应,也无μ / κ选择性似乎预言具有临床实用性或病人可接受.

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范文八:阿片类镇痛药及其拮抗药

本章重点内容

掌握:吗啡,哌替啶,芬太尼及其衍生物的作用特点,用途及不良反应.

熟悉:阿片受体阻断药纳洛酮的作用特点及用途,非阿片类中枢性镇痛药的作用及临床应用.

概述

阿片类镇痛药主要作用于中枢神经系统,选择性地消除或缓解痛觉,在镇痛时,意识清醒,其他感觉不受影响,同时消除因疼痛引起的情绪反应.又称为成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药(narc-otic analgesics或narcotics).

概述

一,阿片受体

阿片受体主要分为μ,κ,δ及σ型.最近又发现了孤儿阿片受体(orphan opioid receptor),它与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱.

概述

二,内源性阿片肽

脑内有近20种作用与阿片生物碱相似的肽类,统称为内源性阿片样肽(或内阿片肽),主要有脑啡肽(enkepha-lin),β-内啡肽(β-endorphin),强啡肽(dynorphin)等.

概述

μR的内源性配体

内吗啡肽

(endomorphine)

σR的内源性配体

尚未明确

孤儿阿片受体

的内源性配体

孤啡肽(orphanin, FQ

或nociceptin, OFQ)

概述

三,阿片受体功能

在中枢及外周神经系统中,内阿片肽与其他神经肽或神经递质,调质共存,可能作为神经递质,神经调质或神经激素,与阿片受体构成强大的内源性痛觉调制系统,并对心血管活动,胃肠功能,免疫反应,内分泌等功能亦具有重要的调节作用.

概述

μ

κ

δ

镇痛作用

内脏化学刺激疼痛

参与morphine

的镇痛作用

概述

OFQ对痛觉调制具有双重作用,在脑内引起痛觉过敏(hyperalgesia)及异常疼痛(allodynia )作用;在脊髓内具有镇痛作用. OFQ在下丘脑,脑干,海马,杏仁复合体,丘脑含量较高,提示它

可能参与痛觉调制,学习记忆,运动调控等功能.

概述

疼痛时,外周感觉神经的阿片受体上调,内源性阿片肽可由免疫细胞释放而产生局部镇痛作用,由于不易通过血-脑屏障,可避免中枢的不良反应,可能发展成一类新型的外周镇痛药. 阿片受体激动药

阿片受体激动药(opioid agoni-sts)是指主要作用于μ受体的激动药.其典型的代表是吗啡,其中临床麻醉应用最广泛的是芬太尼及其衍生物.麻醉性镇痛药也主要指这类药物. 吗啡(morphine)

吗啡是阿片(opium)中的主要生物碱,在阿片中的含量约为10%.由罂粟(Papaver Somniferum)中提取.

吗啡(morphine)

【体内过程】

皮下

入血

维持4~6h

胎盘

15~30min

血脑屏障

肌内

45~90min

全身

代谢

葡萄糖醛酸

吗啡(morphine)

【药理作用】

1,中枢神经系统 (1)镇痛;(2)抑制呼吸;(3)镇咳;(4)缩瞳,恶心,呕吐等.

2,消化道 有止泻和致便秘的作用.

3.心血管系统 扩张阻力血管及容量血管,可引起体位性低血压.

吗啡(morphine)

与其他麻醉性镇痛药相比,吗啡无"封顶效应".

吗啡(morphine)

【临床应用】

1,镇痛

2,心源性哮喘

3,止泻

4,麻醉前给药及复合麻醉

适于各种疼痛,尤为急性锐痛,治胆绞痛宜与阿托品合用.

除输氧及用强心苷外,静注可产生良好效果.

常选用阿片酊或复方樟脑酊

可缓解疼痛和焦虑情绪.大剂量(1mg/kg)曾用于心脏手术复合麻醉,现已被芬太尼及其衍生物取代.

吗啡(morphine)

【不良反应】

1,一般不良反应

2,依赖性

3,急性中毒

眩晕,恶心,呕吐,呼吸抑制,便秘,排尿困难,嗜睡,心动过缓,体位性低血压

连用3~5天可产生耐受性,一周以上可成瘾

昏迷,呼吸深度抑制,瞳孔极度缩小或呈针尖样大,血压下降甚至休克.可人工呼吸,吸氧,纳洛酮.

吗啡(morphine)

【禁忌证】

呼吸衰竭,颅内压增高和颅脑损伤病人,支气管哮喘,肺源性心脏病代偿失调,严重肝功能障碍病人,哺乳妇,待产妇,婴儿禁用 .

哌替啶(pethidine )

【体内过程】

肌注

10min

各组织

乳汁

2~4h

胎盘

入血

45min

葡萄糖

醛酸

代谢

哌替啶(pethidine )

镇痛,镇静,呼吸抑制

致便秘作用弱

轻微镇咳

不改变子宫收缩节律性,不延缓产程

无缩瞳作用.成瘾性较轻.弱局麻作用.

【药理作用】

哌替啶(pethidine )

【临床应用】

代替吗啡用于各种剧痛,对内脏绞痛(胆绞痛及肾绞痛).用于分娩止痛时,须监视新生儿的呼吸.可组成人工冬眠合剂.也用于心源性哮喘,麻醉前辅助给药及静脉复合麻醉.

哌替啶(pethidine )

【不良反应】

急性中毒表现为呼吸抑制,嗜睡,进而昏迷,血压下降;偶有阿托品样中毒症状:瞳孔散大,心动过速,烦躁,谵妄甚至惊厥,然后转入抑制.对中毒出现的兴奋等症状,纳洛酮可使其加重.禁忌证同吗啡.

正常瞳孔直径2~4mm

在视近物时,弱光下,使用阿托品,颅内高压,哌替啶中毒等情况下可以变大.

视远物,强光下,有机磷中毒,使用毛果芸香碱,脑出血,吗啡中毒等情况下可缩小. 芬太尼及其衍生物

【体内过程】

芬太尼(fentanyl)的脂溶性高,易透过血-脑屏障,易再分布到体内其他组织,尤其是肌肉和脂肪组织.单次注射的作用时间短暂.可产生蓄积作用,使其作用持续时间延长.

芬太尼及其衍生物

注药后20~90min血药浓度可出现第二个较低的峰值.胃壁和肺组织也是贮存芬太尼的重要部位.故而可形成第二个血药浓度峰值.主要在肝转化形成多种无药理活性的代谢物,随尿液和胆汁排出.不到8%以原形从尿中排出.

芬太尼的第二血药浓度高峰

呼吸抑制 延迟性呼吸抑制 术后安全

芬太尼及其衍生物

舒芬太尼(sulfentanil)更易透过血-脑脊液屏障.消除半衰期较芬太尼短,但镇痛作用更强,而且作用持续时间也更长.舒芬太尼也在肝内进行生物转化,随尿和胆汁排出.以原形从尿中排出者不到l%.其代谢物去甲舒芬太尼的药理活性约为舒芬太尼的1/10.

芬太尼及其衍生物

阿芬太尼(alfentanil)的亲脂性较芬太尼低,消除半衰期为芬太尼的1/3~1/2.阿芬太尼的亲脂性低,但pKa为6.8,低于生理性pH,故在体内pH 7.4条件下,85%阿芬太尼呈非解离状态(芬太尼仅9%),因而透过血-脑屏障的比例也大,起效更迅速.

芬太尼及其衍生物

瑞芬太尼(remifentanil)有酯键,可被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解,主要代谢物经肾排出.清除率不依赖于肝肾功能.其静输即时半衰期(context-sensitive half-time)在4min以内.

瑞芬太尼

芬太尼

舒芬太尼

芬太尼及其衍生物

【药理作用】

镇痛强度:芬太尼≈吗啡的75~125倍

舒芬太尼≈芬太尼的5~10倍

阿芬太尼≈芬太尼的1/4

瑞芬太尼≈芬太尼

芬太尼及其衍生物

对心血管系统的影响都较轻,不抑制心肌收缩力,一般不影响血压.芬太尼和舒芬可引起心动过缓,可用阿托品对抗.小剂量芬太尼或舒芬都可有效地减弱气管插管的高血压反应. 芬太尼及其衍生物

对呼吸都有抑制作用,主要表现为频率减慢.

也可引起恶心,呕吐,但都没有释放组胺的作用.

芬太尼及其衍生物

【临床应用】

芬太尼,舒芬太尼和阿芬太尼主要用于临床麻醉,作为复合全麻的组成部分.并常用于心血管手术麻醉.舒芬太尼的镇痛作用最强,用于复合全麻心血管状态更稳定.

芬太尼及其衍生物

阿芬太尼由于起效迅速,作用短暂,很少蓄积,短时间手术可分次静脉注射,长时间手术可持续静脉滴注,应用更加灵活方便.

瑞芬更适于静脉滴注.缺点是手术结束停止滴注后镇痛效应迅速消失.

芬太尼及其衍生物

瑞芬太尼成年人给药剂量表

用法

单次注射

持续输注

起始速率

范围

麻醉诱导

1

0.5~1

-

麻醉维持

笑气

0.5~1

0.4

0.1~2

异氟烷

0.5~1

0.25

0.05~2

丙泊酚

0.5~1

0.25

0.05~2

芬太尼及其衍生物

【不良反应】

可见眩晕,恶心,呕吐,胆道括约肌痉挛等,快速静脉注射芬太尼或舒芬太尼可引起胸壁和腹壁肌僵硬而致影响通气.芬太尼或舒芬太尼可在用药后3~4h出现延迟性呼吸抑制.芬太尼及其衍生物都可产生依赖性,但较吗啡和哌替啶轻.

瑞芬太尼使用中的注意事项

1,替代镇痛

2,呼吸抑制

3,循环抑制

4,小儿应用

舒芬太尼使用中的注意事项

1,剂量个体化

2,呼吸抑制

3,循环抑制

4,小儿应用

5,在门诊手术中的应用

芬太尼的临床用法用量

1,成人全麻初量

小手术0.001~0.002mg/kg

大手术0.002~0.004mg/kg

体外循环 0.02~0.03mg/kg计算全量

全麻同时吸入氧化亚氮0.001~0.002mg/kg

局麻镇痛不全时 0.0015~0.002mg/kg

芬太尼的临床用法用量

2,成人麻醉前用药或术后镇痛0.0007~0.0015mg/kg

3,小儿镇痛 2岁以下无规定;2~12岁0.002~0.003mg/kg

舒芬太尼的用法用量

1,术中用量0.25~2μg/kg,追加0.03~0.15 μg/kg

靶控速度:0.003~0.25 μg/kg/min

2,气管插管前3~4min给予0.2~5 μg/kg,手术结束前45min停药

3,颅脑手术0.3~0.6 μg/kg,输注0.003~0.006 μg/kg/min,关闭硬脑膜后停止给药,手术结束即可拔管

术后疼痛及镇痛泵

吗啡用于术后镇痛

morphine 6~8mg (加/不加naloxone 0.06~0.08mg + 昂丹司琼8mg)+生理盐水至100ml EA 芬太尼用于术后镇痛

fentanyl 0.6~1.0mg + lidocaine 400~500 mg +/- midazolame 10mg + 昂丹司琼 8mg 阿片受体激动-阻断剂

喷他佐辛(pentazocine)

【体内过程】

又名镇痛新.此药口服,皮下,肌内注射均易吸收,口服首关消除明显,lh后发生作用.体内过程个体差异大.经肝脏代谢,口服药8%~24%以原形随尿排出.

喷他佐辛(pentazocine)

【药理作用】

喷他佐辛镇痛效力为吗啡的1/3,呼吸抑制为其1/2,成瘾性很小,属非麻醉性镇痛药.对心血管作用与吗啡不同,可引起血压升高和心率加快,肺动脉压升高,增加心脏负荷,因此不用于心绞痛患者.

喷他佐辛(pentazocine)

【临床应用】

喷他佐辛适用于慢性中度疼痛和麻醉前给药.

【不良反应】

可致恶心,呕吐,眩晕,便秘,尿潴留等.大剂量可引起呼吸抑制,血压上升及心率加速.肌注时可有注射区疼痛,严重者可有组织坏死.

丁丙诺啡(buprenorphine)

【体内过程】

丁丙诺啡为蒂巴因(thebaine)的衍生物.口服首关消除明显,有效镇痛时间约5~8h.在肝代谢,肾排泄.能透过血-脑脊液屏障和胎盘.

丁丙诺啡(buprenorphine)

【药理作用】

镇痛作用强于哌替啶,吗啡,等效剂量为吗啡的1/25.其特点为起效慢,持续时间长.达到一定剂量后,再增量反而使镇痛作用减弱.成瘾性轻,不引起便秘.

丁丙诺啡(buprenorphine)

【临床应用】

主要用于中度至重度的疼痛如各种术后疼痛,癌性疼痛,烧伤,肢体痛,心绞痛等.也可用于戒毒.因无突出优点,较少用于麻醉.

丁丙诺啡(buprenorphine)

【不良反应】

常见有头晕,嗜睡,恶心,呕吐等.呼吸抑制出现时间晚,在给药后约3h发生,持续时间长,纳洛酮仅部分能对抗.依赖性小,长期应用亦能产生耐受性与成瘾性,戒断症状较轻.

布托啡诺(butorphanol)

布托啡诺作用类似喷他佐辛.对平滑肌兴奋作用弱.口服首关消除明显.

肌注后10min起效,30min达高峰,维持3~4h.大部分在肝脏和葡萄糖醛酸结合,主要随胆汁排出.

布托啡诺(butorphanol)

布托啡诺用于中度至重度疼痛,也可用作麻醉前给药.常见嗜睡,呼吸抑制,拟精神病等.镇痛剂量可使心脏兴奋,肺动脉压升高,因而不能用于心肌梗死镇痛.

纳布啡(nalbuphine)

纳布啡又名纳丁啡.镇痛作用稍弱于吗啡,但比喷他佐辛强3倍,且持续时间略长.依赖性小,戒断症状轻.不增加心脏负荷,可用于心肌梗死和心绞痛病人的止痛.呼吸抑制作用较轻. 纳布啡(nalbuphine)

纳布啡仅作注射给药.肌内或皮下注射15min出现作用,30min达峰效应,作用维持3~6h.静脉注射后2~3min出现作用.

大部分在肝脏和葡萄糖醛酸结合,一部分从胆汁排出,另一部分以原形从尿排出.可透过胎盘. 纳布啡(nalbuphine)

用于中度至重度疼痛如创伤,术后,癌痛,肾或胆绞痛的止痛.常见嗜睡.术后健忘症发生率>50%.其他如恶心,呕吐,呼吸抑制,拟精神病等作用与吗啡相似.

阿片受体阻断药

纳洛酮(naloxone)

【体内过程】

纳洛酮首关消除明显.静脉或气管内给药1~3min,肌注或皮下给药5~12min产生效应,作用持续45~90min.主要在肝脏中与葡萄糖醛酸结合,经肾脏排泄.消除快,常需重复给药. 纳洛酮(naloxone)

对阿片受体阻断作用强度依次为μ>κ>δ受体.注射0.4~0.8mg后,1~2min即能拮抗吗啡,芬太尼,二氢埃托啡等的作用,消除中毒症状,并立即诱发吗啡成瘾者的戒断反应.

【药理作用】

纳洛酮(naloxone)

治疗量(0.4~0.8mg)的纳洛酮本身对正常人无明显药理效应及毒性作用,使用比治疗剂量大几十倍的纳洛酮也没有明显的药理效应.

纳洛酮(naloxone)

【临床应用】

用于麻醉性镇痛药急性中毒,或术后因阿片类药物引起的中枢抑制的拮抗,对脑梗死,急性乙醇中毒,镇静催眠药中毒也有一定的疗效.

【不良反应】

个别病人可出现恶心,呕吐,多发生于用药后5min,为一过性.

纳洛酮与脑保护

纳洛酮能有效逆转卒中病人的神经损害 .

在严重应激状态下,机体释放大量内源性阿片肽能引起脑灌注压下降,脑组织缺血缺氧及呼吸抑制及意识障碍加重等.纳洛酮对神经细胞有保护作用,并可促进神经系统功能恢复,改善预后.

纳洛酮与脑保护

纳洛酮能竞争性阻断内源性阿片肽对神经功能的损害作用,减少自由基的产生,小胶质细胞活化和炎症介质的释放,改善神经细胞的能量代谢,逆转钙离子,兴奋性氨基酸升高等对神经系统的损害作用,并可能增加内源性脑保护因子的活性而达到神经保护的作用.

纳洛酮与感染性休克

一般认为危重休克患者处于应激状态下,下丘脑释放因子促使垂体前叶释放ACTH和β-内啡肽(β-EP), β-EP抑制前列腺和儿茶酚胺的心血管效应,构成病理生理的重要环节,纳洛酮通过拮抗阿片受体而减轻β-EP所产生的病理反应.

纳洛酮与感染性休克

作用原理可能为:①纳洛酮降低了血浆β-EP水平,阻断其在体内的继续损伤作用;②纳洛酮与分布在脑内的阿片受体结合后,能解除β-EP对呼吸中枢,心血管交感功能的抑制作用,使心输出量增加,平均动脉压升高,全身血液循环得到改善.③纳洛酮还有抑制氧自由基释放,参与稳定肝溶酶体膜等非阿片受体作用.

纳洛酮与新生儿窒息

纳洛酮与新生儿窒息

纳洛酮通过竞争性地阻滞并取代阿片样物质与受体的结合,阻断了内源性阿片样物质所介导的各种效应,从而改善血流动力学,改善微循环及组织缺氧,阻止脑损伤的进一步发展,缩短新生儿窒息抢救时间,减少新生儿病死率及神经系统后遗症的发生率.

纳洛酮与新生儿窒息

纳洛酮0.1 mg/kg加5%葡萄糖溶液5 ml静脉推注,效果不佳者,继续给纳洛酮0.2 mg~0.4 mg加5%葡萄糖溶液20 ml~40 ml持续静脉滴注.对心率

纳屈酮(naltrexone)

口服吸收好,生物利用度高,作用强而持久.对阿片类成瘾者可促发戒断反应.常用于防止成瘾者戒断后的复吸.用于戒毒治疗,成瘾者必须先戒断7~10d,或尿检分析及纳络酮激发试验阴性,方可应用.此药目前只有口服制剂,临床麻醉中尚未应用.

纳美芬(nalmefene)

作用与纳洛酮相似,维持时间长.口服有效,t1/2为11h.

用于术后阿片类药物的呼吸抑制和阿片类药物过量中毒解救.

不良反应主要为眩晕,嗜睡,疲劳感和恶心.

非阿片类中枢性镇痛药

曲马朵(tramadol)

【体内过程】

口服后吸收迅速完全,20~30min出现作用,2h达峰,作用维持4~6h.在肝内代谢,原药及代谢产物由肾脏排出.可透过胎盘,进入乳汁.

曲马朵(tramadol)

【药理作用】

其镇痛作用比吗啡弱.镇痛作用为可待因的1/2.无呼吸抑制,便秘等不良反应,欣快感,依赖性都很低,对心血管,肝肾功能,平滑肌,骨骼肌均无明显影响.镇咳作用约为可待因的50%.

曲马朵(tramadol)

【临床应用】

长期应用可导致依赖性.用于手术后,创伤,晚期癌症引起的疼痛;对呼吸和心血管系统影响较小.是体外碎石术疗法中的重要辅助用药.临床镇痛效果个体差异较大.曲马朵对吗啡的戒断症状无效,不能作为吗啡类药物的代用品用于脱毒治疗.

曲马朵在麻醉后下导尿管病人中的应用.

曲马朵(tramadol)

【不良反应】

偶见头晕,出汗,恶心,呕吐,排尿困难等.少数患者可见皮疹,低血压等变态反应.剂量过大抑制呼吸,久用可成瘾.静注太快可出现面红,出汗,短暂心动过速.

禁与单胺氧化酶抑制药合用,孕妇及哺乳妇不宜使用.

曲马朵,芬太尼,舒芬太尼

在无痛门诊的应用

无痛胃镜

曲马朵,芬太尼,舒芬太尼

在无痛门诊的应用

无痛肠镜

曲马朵,芬太尼,舒芬太尼

在无痛门诊的应用

无痛人工流产

左旋四氢帕马丁(tetrahydropalamtine)

口服易吸收,15min后起效,持续2~5h,主要经肾脏排泄.镇痛作用弱于哌替啶.治疗量无呼吸抑制作用,亦不引起胃肠道平滑肌痉挛,无成瘾性.在产生镇痛作用的同时,还有镇静,催眠作用,兼有镇咳作用.

左旋四氢帕马丁(tetrahydropalamtine)

适用于慢性持续性疼痛和内脏钝痛,以及因疼痛,紧张而不能入睡的病人,对急性锐痛,晚期癌痛效果较差.

适用于胃肠,肝胆等消化系统疾病引起的内脏痛和一般性头痛,月经痛,分娩后宫缩痛的镇痛,以及紧张性疼痛或因疼痛所致失眠病人的镇静,催眠.

左旋四氢帕马丁(tetrahydropalamtine)

此药不良反应较轻,较长期应用也不致成瘾.偶见眩晕,恶心,乏力等反应.大剂量对呼吸中枢有抑制作用,有时可引起锥体外系症状.

氟毗汀(flupirtine)

口服吸收迅速,20~30min起效,作用持续3~5h.口服与直肠给药的生物利用度分别为90%与70%,肝内代谢后70%经肾脏排泄.

此药与阿片受体无亲和力.无抑制呼吸或镇咳等阿片样作用,镇痛作用居于强效镇痛药和弱效镇痛药之间.

氟毗汀(flupirtine)

对多种原因引起的疼痛均有作用.用于术后,外伤,烧伤等所致疼痛以及牙痛等,作短期治疗用.此药可引起短暂皮肤发红,痒疹,出汗,口干等.

DDS -现代药物运用新概念

Drug Delivery System——药物运载系统

Time

缓释性

Demand

应答性

Site

靶向性

凯纷注射液

靶向聚集手术切口镇痛的机理

手术部位炎性物质大量合

成,释放,炎性病变导致

内皮细胞间隙扩大

手术切口处血管内壁因损伤导致粗糙

凯纷靶向聚集在

手术切口

使用时机

围手术期

1)术前30分钟(抢先镇痛)

2)术中(组织损伤抑制前列腺素的产生)

3)术后立即

4)麻醉苏醒后给药

使用剂量

成人:1-2支/次,必要时可追加至3-4次/日.

儿童:1mg/kg体重.

最大使用剂量:6支/日

使用方法

静脉给药以实现靶向性

不可椎管给药和皮下给药

1)静滴:将1-2支凯纷加入50-100ml生理盐

水中,静脉滴注30分钟.

2)静推/入小壶:注射时间1分钟以上.

3)入泵:将2-4支凯纷入泵,无配伍禁忌.可以和芬太尼,曲马多,氯胺酮,恩丹司琼,托烷斯琼一同入泵.

最佳效果使用方法

切皮前15-30分钟给1-2支或缝皮前15-30分钟给1-2支

术后镇痛泵中加入2支凯纷(可以将阿片类药物减少30%-50%)

凯纷镇痛特点小结

国内唯一的静脉注射非甾体类靶向镇痛药

强效的COX非特异性前列腺素合成抑制剂

镇痛快速(15分钟出现镇痛作用),持久(持续8小时以上), 镇痛强度相当于弱阿片类镇痛药 副作用发生率远低于其他非甾体类镇痛药,仅1.7%

合用禁忌

诺氟沙星

依洛沙星

洛美沙星

注:其他奎诺酮类药物完全可以使用

小结

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范文九:阿片类镇痛药及其拮抗药

阿片类镇痛药及其拮抗药.txt我退化了,到现在我还不会游泳,要知道在我出生之前,我绝对是游的最快的那个

本章重点内容

掌握:吗啡,哌替啶,芬太尼及其衍生物的作用特点,用途及不良反应.

熟悉:阿片受体阻断药纳洛酮的作用特点及用途,非阿片类中枢性镇痛药的作用及临床应用.

概述

阿片类镇痛药主要作用于中枢神经系统,选择性地消除或缓解痛觉,在镇痛时,意识清醒,其他感觉不受影响,同时消除因疼痛引起的情绪反应.又称为成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药(narc-otic analgesics或narcotics).

概述

一,阿片受体

阿片受体主要分为μ,κ,δ及σ型.最近又发现了孤儿阿片受体(orphan opioid receptor),它与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱.

概述

二,内源性阿片肽

脑内有近20种作用与阿片生物碱相似的肽类,统称为内源性阿片样肽(或内阿片肽),主要有脑啡肽(enkepha-lin),β-内啡肽(β-endorphin),强啡肽(dynorphin)等.

概述

μR的内源性配体

内吗啡肽

(endomorphine)

σR的内源性配体

尚未明确

孤儿阿片受体

的内源性配体

孤啡肽(orphanin, FQ

或nociceptin, OFQ)

概述

三,阿片受体功能

在中枢及外周神经系统中,内阿片肽与其他神经肽或神经递质,调质共存,可能作为神经递质,神经调质或神经激素,与阿片受体构成强大的内源性痛觉调制系统,并对心血管活动,胃肠功能,免疫反应,内分泌等功能亦具有重要的调节作用.

概述

μ

κ

δ

镇痛作用

内脏化学刺激疼痛

参与morphine

的镇痛作用

概述

OFQ对痛觉调制具有双重作用,在脑内引起痛觉过敏(hyperalgesia)及异常疼痛(allodynia )

作用;在脊髓内具有镇痛作用. OFQ在下丘脑,脑干,海马,杏仁复合体,丘脑含量较高,提示它可能参与痛觉调制,学习记忆,运动调控等功能.

概述

疼痛时,外周感觉神经的阿片受体上调,内源性阿片肽可由免疫细胞释放而产生局部镇痛作用,由于不易通过血-脑屏障,可避免中枢的不良反应,可能发展成一类新型的外周镇痛药. 阿片受体激动药

阿片受体激动药(opioid agoni-sts)是指主要作用于μ受体的激动药.其典型的代表是吗啡,其中临床麻醉应用最广泛的是芬太尼及其衍生物.麻醉性镇痛药也主要指这类药物. 吗啡(morphine)

吗啡是阿片(opium)中的主要生物碱,在阿片中的含量约为10%.由罂粟(Papaver Somniferum)中提取.

吗啡(morphine)

【体内过程】

皮下

入血

维持4~6h

胎盘

15~30min

血脑屏障

肌内

45~90min

全身

代谢

葡萄糖醛酸

吗啡(morphine)

【药理作用】

1,中枢神经系统 (1)镇痛;(2)抑制呼吸;(3)镇咳;(4)缩瞳,恶心,呕吐等.

2,消化道 有止泻和致便秘的作用.

3.心血管系统 扩张阻力血管及容量血管,可引起体位性低血压.

吗啡(morphine)

与其他麻醉性镇痛药相比,吗啡无"封顶效应".

吗啡(morphine)

【临床应用】

1,镇痛

2,心源性哮喘

3,止泻

4,麻醉前给药及复合麻醉

适于各种疼痛,尤为急性锐痛,治胆绞痛宜与阿托品合用.

除输氧及用强心苷外,静注可产生良好效果.

常选用阿片酊或复方樟脑酊

可缓解疼痛和焦虑情绪.大剂量(1mg/kg)曾用于心脏手术复合麻醉,现已被芬太尼及其衍生物取代.

吗啡(morphine)

【不良反应】

1,一般不良反应

2,依赖性

3,急性中毒

眩晕,恶心,呕吐,呼吸抑制,便秘,排尿困难,嗜睡,心动过缓,体位性低血压

连用3~5天可产生耐受性,一周以上可成瘾

昏迷,呼吸深度抑制,瞳孔极度缩小或呈针尖样大,血压下降甚至休克.可人工呼吸,吸氧,纳洛酮.

吗啡(morphine)

【禁忌证】

呼吸衰竭,颅内压增高和颅脑损伤病人,支气管哮喘,肺源性心脏病代偿失调,严重肝功能障碍病人,哺乳妇,待产妇,婴儿禁用 .

哌替啶(pethidine )

【体内过程】

肌注

10min

各组织

乳汁

2~4h

胎盘

入血

45min

葡萄糖

醛酸

代谢

哌替啶(pethidine )

镇痛,镇静,呼吸抑制

致便秘作用弱

轻微镇咳

不改变子宫收缩节律性,不延缓产程

无缩瞳作用.成瘾性较轻.弱局麻作用.

【药理作用】

哌替啶(pethidine )

【临床应用】

代替吗啡用于各种剧痛,对内脏绞痛(胆绞痛及肾绞痛).用于分娩止痛时,须监视新生儿的呼吸.可组成人工冬眠合剂.也用于心源性哮喘,麻醉前辅助给药及静脉复合麻醉.

哌替啶(pethidine )

【不良反应】

急性中毒表现为呼吸抑制,嗜睡,进而昏迷,血压下降;偶有阿托品样中毒症状:瞳孔散大,心动过速,烦躁,谵妄甚至惊厥,然后转入抑制.对中毒出现的兴奋等症状,纳洛酮可使其加重.禁忌证同吗啡.

正常瞳孔直径2~4mm

在视近物时,弱光下,使用阿托品,颅内高压,哌替啶中毒等情况下可以变大.

视远物,强光下,有机磷中毒,使用毛果芸香碱,脑出血,吗啡中毒等情况下可缩小. 芬太尼及其衍生物

【体内过程】

芬太尼(fentanyl)的脂溶性高,易透过血-脑屏障,易再分布到体内其他组织,尤其是肌肉和脂肪组织.单次注射的作用时间短暂.可产生蓄积作用,使其作用持续时间延长.

芬太尼及其衍生物

注药后20~90min血药浓度可出现第二个较低的峰值.胃壁和肺组织也是贮存芬太尼的重要部位.故而可形成第二个血药浓度峰值.主要在肝转化形成多种无药理活性的代谢物,随尿液和胆汁排出.不到8%以原形从尿中排出.

芬太尼的第二血药浓度高峰

呼吸抑制 延迟性呼吸抑制 术后安全

芬太尼及其衍生物

舒芬太尼(sulfentanil)更易透过血-脑脊液屏障.消除半衰期较芬太尼短,但镇痛作用更强,而且作用持续时间也更长.舒芬太尼也在肝内进行生物转化,随尿和胆汁排出.以原形从尿中排出者不到l%.其代谢物去甲舒芬太尼的药理活性约为舒芬太尼的1/10.

芬太尼及其衍生物

阿芬太尼(alfentanil)的亲脂性较芬太尼低,消除半衰期为芬太尼的1/3~1/2.阿芬太尼的亲脂性低,但pKa为6.8,低于生理性pH,故在体内pH 7.4条件下,85%阿芬太尼呈非解离状态(芬太尼仅9%),因而透过血-脑屏障的比例也大,起效更迅速.

芬太尼及其衍生物

瑞芬太尼(remifentanil)有酯键,可被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解,主要代谢物经肾排出.清除率不依赖于肝肾功能.其静输即时半衰期(context-sensitive half-time)在4min以内.

瑞芬太尼

芬太尼

舒芬太尼

芬太尼及其衍生物

【药理作用】

镇痛强度:芬太尼≈吗啡的75~125倍

舒芬太尼≈芬太尼的5~10倍

阿芬太尼≈芬太尼的1/4

瑞芬太尼≈芬太尼

芬太尼及其衍生物

对心血管系统的影响都较轻,不抑制心肌收缩力,一般不影响血压.芬太尼和舒芬可引起心动过缓,可用阿托品对抗.小剂量芬太尼或舒芬都可有效地减弱气管插管的高血压反应. 芬太尼及其衍生物

对呼吸都有抑制作用,主要表现为频率减慢.

也可引起恶心,呕吐,但都没有释放组胺的作用.

芬太尼及其衍生物

【临床应用】

芬太尼,舒芬太尼和阿芬太尼主要用于临床麻醉,作为复合全麻的组成部分.并常用于心血管手术麻醉.舒芬太尼的镇痛作用最强,用于复合全麻心血管状态更稳定.

芬太尼及其衍生物

阿芬太尼由于起效迅速,作用短暂,很少蓄积,短时间手术可分次静脉注射,长时间手术可持续静脉滴注,应用更加灵活方便.

瑞芬更适于静脉滴注.缺点是手术结束停止滴注后镇痛效应迅速消失.

芬太尼及其衍生物

瑞芬太尼成年人给药剂量表

用法

单次注射

持续输注

起始速率

范围

麻醉诱导

1

0.5~1

-

麻醉维持

笑气

0.5~1

0.4

0.1~2

异氟烷

0.5~1

0.25

0.05~2

丙泊酚

0.5~1

0.25

0.05~2

芬太尼及其衍生物

【不良反应】

可见眩晕,恶心,呕吐,胆道括约肌痉挛等,快速静脉注射芬太尼或舒芬太尼可引起胸壁和腹壁肌僵硬而致影响通气.芬太尼或舒芬太尼可在用药后3~4h出现延迟性呼吸抑制.芬太尼及其衍生物都可产生依赖性,但较吗啡和哌替啶轻.

瑞芬太尼使用中的注意事项

1,替代镇痛

2,呼吸抑制

3,循环抑制

4,小儿应用

舒芬太尼使用中的注意事项

1,剂量个体化

2,呼吸抑制

3,循环抑制

4,小儿应用

5,在门诊手术中的应用

芬太尼的临床用法用量

1,成人全麻初量

小手术0.001~0.002mg/kg

大手术0.002~0.004mg/kg

体外循环 0.02~0.03mg/kg计算全量

全麻同时吸入氧化亚氮0.001~0.002mg/kg

局麻镇痛不全时 0.0015~0.002mg/kg

芬太尼的临床用法用量

2,成人麻醉前用药或术后镇痛0.0007~0.0015mg/kg

3,小儿镇痛 2岁以下无规定;2~12岁0.002~0.003mg/kg

舒芬太尼的用法用量

1,术中用量0.25~2μg/kg,追加0.03~0.15 μg/kg

靶控速度:0.003~0.25 μg/kg/min

2,气管插管前3~4min给予0.2~5 μg/kg,手术结束前45min停药

3,颅脑手术0.3~0.6 μg/kg,输注0.003~0.006 μg/kg/min,关闭硬脑膜后停止给药,手术结束即可拔管

术后疼痛及镇痛泵

吗啡用于术后镇痛

morphine 6~8mg (加/不加naloxone 0.06~0.08mg + 昂丹司琼8mg)+生理盐水至100ml EA 芬太尼用于术后镇痛

fentanyl 0.6~1.0mg + lidocaine 400~500 mg +/- midazolame 10mg + 昂丹司琼 8mg 阿片受体激动-阻断剂

喷他佐辛(pentazocine)

【体内过程】

又名镇痛新.此药口服,皮下,肌内注射均易吸收,口服首关消除明显,lh后发生作用.体内过程个体差异大.经肝脏代谢,口服药8%~24%以原形随尿排出.

喷他佐辛(pentazocine)

【药理作用】

喷他佐辛镇痛效力为吗啡的1/3,呼吸抑制为其1/2,成瘾性很小,属非麻醉性镇痛药.对心血管作用与吗啡不同,可引起血压升高和心率加快,肺动脉压升高,增加心脏负荷,因此不用于心绞痛患者.

喷他佐辛(pentazocine)

【临床应用】

喷他佐辛适用于慢性中度疼痛和麻醉前给药.

【不良反应】

可致恶心,呕吐,眩晕,便秘,尿潴留等.大剂量可引起呼吸抑制,血压上升及心率加速.肌注时可有注射区疼痛,严重者可有组织坏死.

丁丙诺啡(buprenorphine)

【体内过程】

丁丙诺啡为蒂巴因(thebaine)的衍生物.口服首关消除明显,有效镇痛时间约5~8h.在肝代谢,肾排泄.能透过血-脑脊液屏障和胎盘.

丁丙诺啡(buprenorphine)

【药理作用】

镇痛作用强于哌替啶,吗啡,等效剂量为吗啡的1/25.其特点为起效慢,持续时间长.达到一定

剂量后,再增量反而使镇痛作用减弱.成瘾性轻,不引起便秘.

丁丙诺啡(buprenorphine)

【临床应用】

主要用于中度至重度的疼痛如各种术后疼痛,癌性疼痛,烧伤,肢体痛,心绞痛等.也可用于戒毒.因无突出优点,较少用于麻醉.

丁丙诺啡(buprenorphine)

【不良反应】

常见有头晕,嗜睡,恶心,呕吐等.呼吸抑制出现时间晚,在给药后约3h发生,持续时间长,纳洛酮仅部分能对抗.依赖性小,长期应用亦能产生耐受性与成瘾性,戒断症状较轻.

布托啡诺(butorphanol)

布托啡诺作用类似喷他佐辛.对平滑肌兴奋作用弱.口服首关消除明显.

肌注后10min起效,30min达高峰,维持3~4h.大部分在肝脏和葡萄糖醛酸结合,主要随胆汁排出.

布托啡诺(butorphanol)

布托啡诺用于中度至重度疼痛,也可用作麻醉前给药.常见嗜睡,呼吸抑制,拟精神病等.镇痛剂量可使心脏兴奋,肺动脉压升高,因而不能用于心肌梗死镇痛.

纳布啡(nalbuphine)

纳布啡又名纳丁啡.镇痛作用稍弱于吗啡,但比喷他佐辛强3倍,且持续时间略长.依赖性小,戒断症状轻.不增加心脏负荷,可用于心肌梗死和心绞痛病人的止痛.呼吸抑制作用较轻. 纳布啡(nalbuphine)

纳布啡仅作注射给药.肌内或皮下注射15min出现作用,30min达峰效应,作用维持3~6h.静脉注射后2~3min出现作用.

大部分在肝脏和葡萄糖醛酸结合,一部分从胆汁排出,另一部分以原形从尿排出.可透过胎盘. 纳布啡(nalbuphine)

用于中度至重度疼痛如创伤,术后,癌痛,肾或胆绞痛的止痛.常见嗜睡.术后健忘症发生率>50%.其他如恶心,呕吐,呼吸抑制,拟精神病等作用与吗啡相似.

阿片受体阻断药

纳洛酮(naloxone)

【体内过程】

纳洛酮首关消除明显.静脉或气管内给药1~3min,肌注或皮下给药5~12min产生效应,作用持续45~90min.主要在肝脏中与葡萄糖醛酸结合,经肾脏排泄.消除快,常需重复给药. 纳洛酮(naloxone)

对阿片受体阻断作用强度依次为μ>κ>δ受体.注射0.4~0.8mg后,1~2min即能拮抗吗啡,芬太尼,二氢埃托啡等的作用,消除中毒症状,并立即诱发吗啡成瘾者的戒断反应.

【药理作用】

纳洛酮(naloxone)

治疗量(0.4~0.8mg)的纳洛酮本身对正常人无明显药理效应及毒性作用,使用比治疗剂量大几十倍的纳洛酮也没有明显的药理效应.

纳洛酮(naloxone)

【临床应用】

用于麻醉性镇痛药急性中毒,或术后因阿片类药物引起的中枢抑制的拮抗,对脑梗死,急性乙醇中毒,镇静催眠药中毒也有一定的疗效.

【不良反应】

个别病人可出现恶心,呕吐,多发生于用药后5min,为一过性.

纳洛酮与脑保护

纳洛酮能有效逆转卒中病人的神经损害 .

在严重应激状态下,机体释放大量内源性阿片肽能引起脑灌注压下降,脑组织缺血缺氧及呼吸抑制及意识障碍加重等.纳洛酮对神经细胞有保护作用,并可促进神经系统功能恢复,改善预后.

纳洛酮与脑保护

纳洛酮能竞争性阻断内源性阿片肽对神经功能的损害作用,减少自由基的产生,小胶质细胞活化和炎症介质的释放,改善神经细胞的能量代谢,逆转钙离子,兴奋性氨基酸升高等对神经系统的损害作用,并可能增加内源性脑保护因子的活性而达到神经保护的作用.

纳洛酮与感染性休克

一般认为危重休克患者处于应激状态下,下丘脑释放因子促使垂体前叶释放ACTH和β-内啡肽(β-EP), β-EP抑制前列腺和儿茶酚胺的心血管效应,构成病理生理的重要环节,纳洛酮通过拮抗阿片受体而减轻β-EP所产生的病理反应.

纳洛酮与感染性休克

作用原理可能为:①纳洛酮降低了血浆β-EP水平,阻断其在体内的继续损伤作用;②纳洛酮与分布在脑内的阿片受体结合后,能解除β-EP对呼吸中枢,心血管交感功能的抑制作用,使心输出量增加,平均动脉压升高,全身血液循环得到改善.③纳洛酮还有抑制氧自由基释放,参与稳定肝溶酶体膜等非阿片受体作用.

纳洛酮与新生儿窒息

纳洛酮与新生儿窒息

纳洛酮通过竞争性地阻滞并取代阿片样物质与受体的结合,阻断了内源性阿片样物质所介导的各种效应,从而改善血流动力学,改善微循环及组织缺氧,阻止脑损伤的进一步发展,缩短新生儿窒息抢救时间,减少新生儿病死率及神经系统后遗症的发生率.

纳洛酮与新生儿窒息

纳洛酮0.1 mg/kg加5%葡萄糖溶液5 ml静脉推注,效果不佳者,继续给纳洛酮0.2 mg~0.4 mg加5%葡萄糖溶液20 ml~40 ml持续静脉滴注.对心率

纳屈酮(naltrexone)

口服吸收好,生物利用度高,作用强而持久.对阿片类成瘾者可促发戒断反应.常用于防止成瘾者戒断后的复吸.用于戒毒治疗,成瘾者必须先戒断7~10d,或尿检分析及纳络酮激发试验阴性,方可应用.此药目前只有口服制剂,临床麻醉中尚未应用.

纳美芬(nalmefene)

作用与纳洛酮相似,维持时间长.口服有效,t1/2为11h.

用于术后阿片类药物的呼吸抑制和阿片类药物过量中毒解救.

不良反应主要为眩晕,嗜睡,疲劳感和恶心.

非阿片类中枢性镇痛药

曲马朵(tramadol)

【体内过程】

口服后吸收迅速完全,20~30min出现作用,2h达峰,作用维持4~6h.在肝内代谢,原药及代谢产物由肾脏排出.可透过胎盘,进入乳汁.

曲马朵(tramadol)

【药理作用】

其镇痛作用比吗啡弱.镇痛作用为可待因的1/2.无呼吸抑制,便秘等不良反应,欣快感,依赖

性都很低,对心血管,肝肾功能,平滑肌,骨骼肌均无明显影响.镇咳作用约为可待因的50%. 曲马朵(tramadol)

【临床应用】

长期应用可导致依赖性.用于手术后,创伤,晚期癌症引起的疼痛;对呼吸和心血管系统影响较小.是体外碎石术疗法中的重要辅助用药.临床镇痛效果个体差异较大.曲马朵对吗啡的戒断症状无效,不能作为吗啡类药物的代用品用于脱毒治疗.

曲马朵在麻醉后下导尿管病人中的应用.

曲马朵(tramadol)

【不良反应】

偶见头晕,出汗,恶心,呕吐,排尿困难等.少数患者可见皮疹,低血压等变态反应.剂量过大抑制呼吸,久用可成瘾.静注太快可出现面红,出汗,短暂心动过速.

禁与单胺氧化酶抑制药合用,孕妇及哺乳妇不宜使用.

曲马朵,芬太尼,舒芬太尼

在无痛门诊的应用

无痛胃镜

曲马朵,芬太尼,舒芬太尼

在无痛门诊的应用

无痛肠镜

曲马朵,芬太尼,舒芬太尼

在无痛门诊的应用

无痛人工流产

左旋四氢帕马丁(tetrahydropalamtine)

口服易吸收,15min后起效,持续2~5h,主要经肾脏排泄.镇痛作用弱于哌替啶.治疗量无呼吸抑制作用,亦不引起胃肠道平滑肌痉挛,无成瘾性.在产生镇痛作用的同时,还有镇静,催眠作用,兼有镇咳作用.

左旋四氢帕马丁(tetrahydropalamtine)

适用于慢性持续性疼痛和内脏钝痛,以及因疼痛,紧张而不能入睡的病人,对急性锐痛,晚期癌痛效果较差.

适用于胃肠,肝胆等消化系统疾病引起的内脏痛和一般性头痛,月经痛,分娩后宫缩痛的镇痛,以及紧张性疼痛或因疼痛所致失眠病人的镇静,催眠.

左旋四氢帕马丁(tetrahydropalamtine)

此药不良反应较轻,较长期应用也不致成瘾.偶见眩晕,恶心,乏力等反应.大剂量对呼吸中枢有抑制作用,有时可引起锥体外系症状.

氟毗汀(flupirtine)

口服吸收迅速,20~30min起效,作用持续3~5h.口服与直肠给药的生物利用度分别为90%与70%,肝内代谢后70%经肾脏排泄.

此药与阿片受体无亲和力.无抑制呼吸或镇咳等阿片样作用,镇痛作用居于强效镇痛药和弱效镇痛药之间.

氟毗汀(flupirtine)

对多种原因引起的疼痛均有作用.用于术后,外伤,烧伤等所致疼痛以及牙痛等,作短期治疗用.此药可引起短暂皮肤发红,痒疹,出汗,口干等.

DDS -现代药物运用新概念

Drug Delivery System——药物运载系统

Time

缓释性

Demand

应答性

Site

靶向性

凯纷注射液

靶向聚集手术切口镇痛的机理

手术部位炎性物质大量合

成,释放,炎性病变导致

内皮细胞间隙扩大

手术切口处血管内壁因损伤导致粗糙

凯纷靶向聚集在

手术切口

使用时机

围手术期

1)术前30分钟(抢先镇痛)

2)术中(组织损伤抑制前列腺素的产生)

3)术后立即

4)麻醉苏醒后给药

使用剂量

成人:1-2支/次,必要时可追加至3-4次/日.

儿童:1mg/kg体重.

最大使用剂量:6支/日

使用方法

静脉给药以实现靶向性

不可椎管给药和皮下给药

1)静滴:将1-2支凯纷加入50-100ml生理盐

水中,静脉滴注30分钟.

2)静推/入小壶:注射时间1分钟以上.

3)入泵:将2-4支凯纷入泵,无配伍禁忌.可以和芬太尼,曲马多,氯胺酮,恩丹司琼,托烷斯琼一同入泵.

最佳效果使用方法

切皮前15-30分钟给1-2支或缝皮前15-30分钟给1-2支

术后镇痛泵中加入2支凯纷(可以将阿片类药物减少30%-50%)

凯纷镇痛特点小结

国内唯一的静脉注射非甾体类靶向镇痛药

强效的COX非特异性前列腺素合成抑制剂

镇痛快速(15分钟出现镇痛作用),持久(持续8小时以上), 镇痛强度相当于弱阿片类镇痛药 副作用发生率远低于其他非甾体类镇痛药,仅1.7%

合用禁忌

诺氟沙星

依洛沙星

洛美沙星

注:其他奎诺酮类药物完全可以使用

小结

作用机制

药理作用

临床应用

不良反应

禁忌证

麻醉性

镇痛药

非阿片类

镇痛药

课后思考题

名词:

静输即时半衰期

填空:

1,除()和()外,()和()也是贮存芬太尼的重要部位.停止给药后,()贮存的芬太尼释出到肠道碱性环境中被再吸收进入循环;贮存于()的芬太尼在肺通气灌注比例改善后,也被释放到循环中,从而形成().

课后思考题

2,瑞芬太尼的静输即时半衰期始终在()以内.

3,芬太尼及其衍生物中,以()的镇痛作用最强.

4,快速静注芬太尼或舒芬太尼可引起()而影响通气.

课后思考题

简答:

1,吗啡的临床用途有哪些

2,吗啡的不良反应有哪些

3,吗啡急性中毒的临床表现是什么

4,吗啡急性中毒的解救措施有哪些

课后思考题

5,吗啡的禁忌症有哪些

6,哌替啶的不良反应有哪些

7,纳洛酮的临床用途有哪些

8,曲马朵的不良反应有哪些

论述:

1,论述吗啡的药理作用.

合理使用麻醉性镇痛药,创造无痛医疗环境!

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/A16515AC5F3EC413.html

范文十:口服阿片类镇痛药致便秘的护理干预

【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484(2014)02-0831-01

疼痛是癌症常见的症状,50%~80%癌症患者伴有不同程度的疼痛,晚期更高达60%~90%[1]。阿片类止痛药治疗是缓解中重度癌性疼痛的主要手段。阿片类药物使胃肠蠕动缓慢,对电解质和水分的吸收增加,使粪便变干、变硬,导致便秘的发生[2]。有报道阿片类药物致便秘的发生率为90%~100%[3]。便秘存在于阿片类药物止痛治疗的全过程,严重影响患者的生活质量,并有可能引发焦虑和紧张情绪,加重或诱发心、脑血管等疾病,通过有效的护理干预减少或减轻便秘是很有必要的。

1.1健康教育

在使用阿片类药物治疗前首先向病人讲解药物的作用及主要不良反应,让病人对便秘有所认识,同时告诉病人通过干预可预防和减轻便秘程度,让病人放松对便秘的紧张感,从而主动配合护理。

1.2心理干预

晚期肿瘤患者心理极其脆弱、敏感,身体稍有异常即胡思乱想,其负面、消极的情绪会降低疼痛的阈值而加重疼痛主诉,导致医生据此加大镇痛药物剂量,毒副反应程度、发生率也会随着剂量加大而增加,毒副反应的增加则进一步强化

患者负面情绪,如此形成恶性循环。我们给予患者心理疏导和精神支持,树立正确的观念,以积极的心态应对治疗。

1.3饮食干预

督促患者每日晨起空腹饮温开水或淡盐水500 ml,以利于养成早餐前后排便的习惯。日常膳食中适当增加刺激肠蠕动、易产气和含粗纤维较多的新鲜蔬菜及水果。每日饮1杯蜂蜜水、1杯酸奶,吃1个火龙果,每天饮水1500mL~2000mL,指导病人多食水果及含纤维多的食物,包括芹菜、韭菜等。

1.3行为干预

1.3.1 腹部按摩

每天做2次腹部按摩,病人呈仰卧位,嘱其全身放松,双手食指、中指和无名指重叠对腹壁进行按压,呈顺结肠方向由右下腹开始反复按摩,时间15min~30min

1.3.2在治疗开始时给病人增加液体摄入指导病人养成每天定时排便的习惯,以预防便秘的发生。

1.4药物干预

针对便秘病人的程度适当给予药物干预,1级便秘使用开塞露,2级便秘病人可适当给予缓泻剂治疗。

1.5临床护理技术

1.5.1中药穴位贴敷:取生大黄粉(100目筛)、枳实粉、薄荷醇研粉等以甘

油拌成糊状,取微量粉糊置于磁疗穴贴内,用温水清洁局部皮肤。将中药穴位贴敷膏贴在神阙、双涌泉穴上轻轻按压,时间:6h后取下,每日更换1次。[

1.5.针刺双侧天枢、支沟、上巨虚、足三里、三阴交、气海穴。针刺方法:患者取卧位,穴位严格常规消毒,选用0.35mm,1.5寸毫针。天枢采用舒张进针法,其余穴位采用指切进针法,与皮肤成90。角快速进针,常规进针深度。足三里、三阴交、气海行捻转补法,天枢、支沟、上巨虚行捻转泻法。留针30分钟,每10分钟行针1次,每天1次。[5]

1.5.3灌肠治疗

灌肠是患者不愿采用的治疗方法,但在部分没有及时预防及治疗的便秘患者和部分长期患病的体衰、老年顽固性便秘,灌肠有时不可避免。应尽量通过及对预防及时治疗便秘,避免灌肠治疗成为常规,因为灌肠治疗的同时会导致肠黏膜损伤及肠壁黏液丢失,这些黏液有润滑肠壁的作用。

参考文献:

[1] 孙嫒嫒,彭丽娟,谢军.奥施康定治疗老年晚期中重度慢性癌痛临床疗效及安全性的探讨[J].安徽医药,2008,12(1I):1079―1080.

[2] 崔龙,金昌凤,王丹丹.阿片类药物所致便秘的中医药治疗概况[J].吉林中医药,2011,31(12)

[3] 王莉娜,刘杰,李道睿。等.阿片类药物所致便秘的中医治疗现状[J].中国中西医结合外科杂志,2010,16(1):116-118.

[4] 史瑞君.中药穴位贴敷预防奥施康定所致便秘的临床观察[J].中华护理杂志,2011,46(8)

[5] 蒋益兰.针刺治疗肿瘤服阿片类镇痛药致便秘患者30例疗效观察[J].中国中医药科技,2010,17(6)

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/1E6414DE1FC2B8AD.html