阿片类物质

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范文一:蛋白与阿片类物质依赖

G蛋白与阿片类物质依赖

李国海 黄明生

  鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)在细胞的信息传导中发挥重要作用,大约80%的激素、神经递质和神经调质是通过G蛋白作用于细胞内效应器,导致第二信使改变,引起细胞反应[1]。G蛋白是一个同源蛋白家族,可分为四类:Gs、Gi、Gq、

G12,其中Gs和Gi分别刺激和抑制腺苷酸环化酶(AC)的

与Ventayol等[9]所作的蛋白水平的研究结果也不一致。海洛因、美沙酮等Λ受体激动Ventayol等发现,大鼠经吗啡、

剂慢性处理后,大脑皮质GiΑ1󰃗2上升33%~37%,GoΑ上升

25%~41%,GΒ上升10%~33%。急性处理不引起G蛋白

的改变。对海洛因和美沙酮依赖大鼠以纳洛酮催促,2小时后G蛋白仍处于上调状态。当然G蛋白mRNA水平的改变不一定与在蛋白水平的定量相平行,因为蛋白质的量还与转Parolaro等[10]也报道了,此外,他们还发现嗅区Α,GsΑmRNA升高30%,屏状。升高20%,而GiΑ2mRNA无改变,慢性使用阿片类物质可引起G蛋白的改变,但各研究之间结果不一致,相同亚基在不同脑区的改变方向也不一致。

有关阿片类物质对G蛋白影响的临床研究不多。Es2

cribe等[11]对死于毒品过量的海洛因依赖者的额叶皮质进行

活性。现已发现G蛋白参与酒依赖、精神分裂症、情感性精神病等疾病的病理生理过程,还与阿片类物质及可卡因的滥用有关[1]。关于阿片类物质依赖,早先的研究主要集中在阿片受体,但研究结果很不一致。在慢性使用阿片类物质后,有人报道受体上调,有人则发现受体下调,也有人未发现受体数目有改变[2]。看来不能只用阿片受体的改变来解释成瘾近几年来已转向对受体后效应的研究。虽然c的机制仍不太清楚。偶联,G蛋白的改变进行了研究。

Ξ 一、阿片类物质慢性作用后G蛋白的改变

检测,发现GΑ1󰃗2升高19%,GoΑ升高29%,GsΑ升高26%,。关于GsΑ升高,他们提出可能是GΒ升高27%,GiΑ3无变化由于毒品过量模拟药物的急性作用所致。Manji等[12]对以美沙酮作维持治疗者血小板G蛋白的改变作了研究,结果发现GsΑ升高,而GiΑ核糖基化1󰃗2及百日咳毒素催化的ADP2反应均降低。由于慢性使用阿片类物质引起脑部G蛋白的改变,这些G蛋白也存在于血小板中,他们以往曾发现,锂盐对大鼠脑部G蛋白的影响与对血小板的影响很相似,因此血小板G蛋白的改变可间接反映脑中G蛋白的改变。

以上不同水平的研究表明,阿片类物质慢性作用后,G蛋白各亚基发生改变,但研究结果并不一致,这可能与实验条件及所研究的部位不同有关。

二、各脑区G蛋白改变不同原因分析

通过对依赖动物脑内注射阿片拮抗剂或毁损某一脑区的方法已发现导水管周围灰质、内侧丘脑、下丘脑、杏仁核、黑质、苍白球以及中缝大核(nucleusraphemagnus)和蓝斑等中脑和脑桥结构与阿片类物质的躯体依赖有关[13]。慢性吗啡作用后各脑区G蛋白改变不一可能与各脑区阿片受体不同有关,例如,蓝斑富含Λ和ϑ受体,伏隔核富含Λ受体而ϑ受体和∆受体则很少。另外,各脑区的同质性也不同,由多种类型的神经细胞组成的某一脑区中,某一类型的细胞G蛋白发生改变可能被许多无反应的细胞所掩盖,异质性高则很难发现吗啡引起的生化改变,这可能是有些研究未能发现新纹状体、皮质、海马等含有多种类型神经细胞的脑区G蛋白有改变的原因。但异质性不能完全解释这些差异,因为同

Ξ

作者单位:610041 华西医科大学附一院心理卫生研究所

Attali等[3]报道,大鼠脊髓和背根神经节共培养物暴露

于ϑ2阿片受体激动剂后,GiΑ降低60%~70%。Vogel等[4]对胎鼠后脑培养细胞进行研究,也发现阿片类物质可引起

GiΑ和GoΑ降低。Van2Vliet等

[5]

以吗啡和大鼠纹状体神经

元原代培养物孵育7天后发现,多巴胺D1受体激动剂诱发的cAMP含量显著升高;免疫印迹发现GiΑ下降16%,GsΑ升高50%以上。Eriksson等[6]在大鼠大脑皮质与阿片类物质孵育5天后检测各亚基的mRNA,发现吗啡可引起

GsΑmRNA、GiΑ1mRNA和GiΑ2mRNA降低,而ϑ激动剂却

引起GsΑmRNA和GiΑ2mRNA升高,GiΑ1mRNA无改变,未发现∆受体激动剂对G蛋白有影响。以上研究表明,经阿片类物质慢性作用后,不同部位的神经培养组织或细胞均有G蛋白及其mRNA的改变。

Nestler等[7]以吗啡慢性处理大鼠,发现只有蓝斑GiΑ1󰃗2

下调,百日咳毒素催化的ADP2核糖基化反应降低,而额叶皮质、纹状体等部位的G蛋白无改变。Terwilliger等[8]将吗啡药丸植入大鼠皮下5天后发现,在伏隔核百日咳毒素催化的GiΑ󰃗oΑADP2核糖基化反应下降,而在杏仁核处却升高,在丘脑、腹侧被盖区、黑质、新纹状体等处无改变。免疫印迹显示,伏隔核GiΑ1󰃗2降低20%,而杏仁核GiΑ1󰃗2及GoΑ升高,其他亚基无改变,提示慢性使用吗啡后不同脑区G蛋白改变有差异,而且G蛋白的改变只见于某些脑区。Basheer等[2]对吗啡耐受大鼠的研究发现,纹状体的GsΑmRNA升高

20%,下丘脑处升高97%,而海马处下降33%,额叶皮质无

变化。这一结果与Eriksson等[6]报道的大鼠大脑皮质培养组织GsΑmRNA、GiΑ1mRNA、GiΑ2mRNA均下降不一致,

1989,53:1636~16391

4 VogelZ,BargJ,AttaliB,etal1Differentialeffectofmu,delta,

andkappaligandsonGproteinalphasubunitsinculturedbrain

测到细胞的这种适应性改变,而异质性相对较高的脑区,如伏隔核、下丘脑、杏仁核等却表现出这种适应性改变[8]。

三、G蛋白及cAMP系统在阿片依赖中的作用

Avidor等[14]将转染了AC和Λ受体cDNA的cos27细

~1111cells1JNeurosciRes,1990,27:106

5 VanVlietBJ,VanRijswijkAL,WnredhG,etal1Adaptive

changesinthenumberofGsandGiproteinsunderlieadenylylcyclasesensitizationinmorphine2treatedratstriatalratneu2

胞慢性暴露于吗啡或强啡肽后,发现AC活性增高,但如果以百日咳毒素作预处理,则能阻断AC活性的增高,如果还同时转染了转导素(GΒΧ二聚体的清除剂),也能阻断AC活性的升高。Yoshimura等

[15]

也报道了类似的结果,他们还发

~291rons,EurJPharmacol,1993,245:23

6 AnnerH,NiceL,LaneJ,etal1RegulationofGproteinsby

chronicopiateandclonidinetreatmentinthepigmyenteric

现对VII型AC的刺激作用取决于G蛋白的ΒΧ亚基。这些研究表明,GiΑ、、GoΑGΒΧ等均与慢性阿片类物质处理后AC活性上调有关。Kaplan等

[16]

~7961plexus1JPharmacolExpTher,1991,253:790

7 ErikssonPS,CarlssonB,IsakssonOGP,etal1Alteredamounts

ofG2proteinmRNA,andcAMPulationafterlong2termo2pioidrstiminprimarycultureform

使用吗啡依赖小鼠来研究G蛋

白调节的信号通路,他们发现,依赖和戒断小鼠纹状体G蛋白调节的AC活性升高,AC活性的适应性升高是依赖和戒断的基础。

Chakrabarti等[17]发现慢性吗啡处理的豚鼠回肠纵肌的II型AC磷酸化水平增高,提示AC~3251ratco1ol1992,14:317

8 N,JJ,R,etal1Ageneralroleforadap2

2proteinsandthecyclicAMPsystemsinmediatingchronicactionsofmorphineandcocaineonneuronalfunc2

关。AC磷酸化可以增加其对GsΑ和GΒΧ片依赖组织AC基础进行了研究,,幅度显著大于未使用药物组ΧΑ对AC的刺激作用不复存在,,GsΑ和GΒΧ激活性相互作用增强

Rivera等

[19]

[18]

~1101tion1BrainRes,1991,548:100

9 TerwilligerRI,Beifner2JohnsonD,SvearonoKA,etal1Agener2alroleforadaptationsinG2proteinsandthecycoicAMPsystemsinmediatingthechronicactionsofmorphineandcocaineonmeu2

~1101ronalfunction1BrainRes,1991,548:100

10VentayolP,BusqueteX,GarciaSevillJA1Modulationofim2

munoreactiveproteinkinaesC2alphaandbetaisoformsandGproteinsbyacuteandchronictreatmentswithmorphineandoth2eropiatedrugsinratbrain1VaunynSchmiedergsArchharma2

慢性使用阿片类物质对AC各亚型的作用有选择性。

发现,吗啡慢性作用引起IV型ACmRNA增

多,而I型ACmRNA无变化。G蛋白对I型和IV型AC的调节作用不同,I型AC受GiΑ和GΒΧ的抑制,IV型AC对

GiΑ相对不敏感而受GΒΧ的刺激。

G蛋白2cAMP系统在阿片依赖中起重要作用。阿片类

~5001col,1997,355:491

11EscribaPV,SatreM,GarciaSevillaTV1Increaseddensityof

guaninenucleotide2bindingproteinsthepostmortembrainsof

物质慢性使用后撤药,G蛋白、AC及cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)的改变在时程上与蓝斑神经元点燃率及许多戒断症状相平行,而细胞内注射PKA抑制剂能阻断这些神经元的放电[20]。

AC2cAMP系统上调与G蛋白有关,阿片类物质通过Gi

~501heroinaddicts1ArchGenPsychiatry,1994,51:494

12RubinoT,MassiP,PatriniGetal1Effectofchronicexposureto

maltrexoneandopioidselectiveagonistsonGproteinmRNA

~levelsintheratneuronssystem1EurJNeurosci,1995,7:2334

23401

13ManjiHK,ChenG,PotterW1Guaninenucleotidebindingpro2

teinsinopioid2dependentpatients1BiolPsychiatry,1997,41:130

和Go抑制AC活性,其急性作用使AC活性降低,慢性使用阿片类物质后,G蛋白的改变可引起AC活性的改变,GiΑ水平降低,则其抑制AC活性的能力下降,导致AC2AMP系统上调,这种上调是慢性使用阿片类物质后出现的代偿反应,它抵消了激活Λ受体后抑制AC的作用,使细胞处于稳态,这是维持细胞信号传导处于某一水平所必需的。撤药后由于失去了阿片类物质的抑制作用,致使cAMP和PKA等上调,从而引起神经元兴奋性的改变,出现了戒断反应。

参考文献

1 ManuiHK1Gprotein1Implicationsforpsychiatry1AmPsychia2

~2341

14MaldonadoR,KoobGF1Destructionofthelocuscoeruleusde2

creasesphysicalsignsofopiatewithdrawal1BrainRes,1993,605:128~1331

15AvidorRT,NevoI,LevyR,etal1Chronicopioidtreatmentin2

ducesadenylylcyclaseVsuperactivation1InvolventofGbetagm2

~213151ma1JBiolChem,1996,271:21309

16YoshimuraM,IkedaH,TabakoffB1mu2Opioidreceptorsinhibit

dopamine2stimulatedactivityoftypeVadenylylcyclasebutin2hancedopamine2stimulatedactivityoftypeVIIadenylylcy2

~7601try,1992,149:746

2 BasheerR,TempelA1Morphine2inducedreciprocalalterationsin

GsΑandopioidpeptedemRNAlevelsisdiscretebrainregions1J

~511clase1MolPharmacol,1996,50:43

17KaplanGB,SethiRK,McClellandEG,etal1RegulationofG

protein2mediatedadenylylcyclaseinstratumandcortexofopi2ate2dependentandopiatewithdrawingmince1BrainRes,1998,

~5571NeurosciRes,1993,36:551

3 AttaliB,VogelZ1Long2termopiateexposureleadstoreduction

18ChakrabartiS,WangL,TangWJ,etal1Chronicmorphineaug2

mentsadenylylcyclasephosphorylation:relevancetoalteredsignalingduringtolerance󰃗dependence1MolPharmacol,1998,54:949~951

19ChakarabartiS,ReveraM,YanSZ,etal1Chronicmorphine

augmentsG(beta)(gamma)󰃗Gs(alpha)stimulationofadenylylcyclase:relevancetoopioidtolerance1Molpharmacol,1998,54:655~6221

onmRNAencodingadenylylcyclaseisoforms:relevancetophys2iologicalsequealoftolerance󰃗dependence1Brain2Res2Mol2Brain2

~1691Res,1998,54:165

21KoganJH,NestlerEJ,AghajanianHK1Elevatedbasalfiring

ratesandenhancedresponsesto82Br2cAMPinlocuscoeruleusneuronsinbrainslicesfromopiate2dependentrats1EurJPhar2

~531macol,1992,211:47

(收稿日期:1999-10-09 编辑、校对:崔立谦)

行为干预治疗抑郁性神经症20例

刘航英

  抑郁性神经症临床上较为常见。调查显示15~59岁人口中发病率为3111%[1]。用一般的抗抑郁药物治疗效果不佳。近年来我们采用行为干预疗法,取的了满意的效果,告如下。

一、病例的选择:为依据。确诊后经。临床症状较重,伴有明显的社会功能障碍和人格改变。汉密顿(HAMD)抑郁量表评分在35分以上者,及要求非药物治疗的患者,为治疗对象。

二、方法:对所选病例采取做活动安排表[2]的方法进行行为干预治疗。在此基础上给予必要的心理支持疗法,并要求病人每天体育活动半小时、听半小时的轻音乐(录音)每周复诊一次。治疗方案确定后,征得病人的同意方可实施。活动安排表在原表的基础上略有改动如表1所示。

表1 活动安排表

项目计划完成情况情绪评分

起床时间

6:00

 20一周二周三周四周

(

)15820

汉密顿抑郁量表评分

消除

()171318

()4552

()15820

明显减轻

()4552

  注:四周时症状未完全消除的病人以后未复诊。

从上表可看出,行为干预治疗一周后病人自觉症状均有不同程度的减轻。汉密顿(HAMD)抑郁量表评分均

讨  论

抑郁性神经症的临床表现,是由于心理应激作用于丘脑下部,引起神经内分泌系统的变化,出现的一系列心理生理反应。由于脑内52HT减少,病人出现抑郁心境,由于肾上腺素的分泌增加,出现躯体不适。

行为干预治疗实际上是一个学习的过程。每完成一项计划,患者都有成功感。使其自信心得到训练与加强。因活动安排的都是一些健康的有意义的内容。病人的社会角色得以再现,是一个行为重塑的过程,也是一种有用训练。通过训练与学习,健康行为得以强化,不良行为被弃掉,患者的情绪放松,心态得到改善,应激能力不断增强。抑郁心理和躯体症状消除。

参考文献:

1 沈渔屯阝主编1精神病学1第三版1北京:人民卫生出版社,

1994:691~6931

2 徐俊冕著1医学心理咨询方法1上海医科大学出版社,1995:202

早晨上午中午下午晚上

跑步3000米……

完成

8分

按时

4分

…………

  要求:每晚做次日计划,计划制定后无特殊原因不要改变。活动结束后做评分记录。不要事后回忆。其中情绪评分有6级。最高兴为10分,高兴为8分,平静为6分,不高兴为

4分,烦躁为2分,很烦为0分。如患者自己做有困难,可由

家人协助,在制定计划时一定要经患者同意,不要太勉强。让病人有一个适应的过程。所定计划的活动内容应该是正常情况下患者应该做的事情。

结  果

治疗效果以病人临床症状消除程度和汉密顿(HAMD)抑郁量表评分情况进行判断。每周一次,我们将20例病人治疗情况总结如表2所示。

~2111

(收稿日期:1999-10-28 编辑、校对:崔立谦)

  3作者单位:253014 山东省德州市人民医院

范文二:阿片类物质依赖与相关神经递质

󰀁162󰀁

中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2005,14(3):162-166

[综述]

阿片类物质依赖与相关神经递质

李树春󰀁刘晓兰󰀁刘󰀁燕󰀁李󰀁峰

(北京中医药大学诊断系,北京,100029)

*

󰀁󰀁近年来,外源性阿片类物质(如吗啡、海洛因)滥用已成为日益严重的社会问题。它不仅严重摧残滥用者本人的身心健康,同时也给家庭、社会带来灾难性后果。因为阿片类物质一旦滥用成瘾,戒断极其困难。文献报道我国药物滥用的复吸率高达95%

[1]

以上。目前,阿片类物质依赖这一特殊的疾病正日益受到医学界的重视。近二十年来人们对成瘾的机制、高复吸率、戒断方法等各个方面都进行了研究,特别是对相关神经递质的研究比较深入。大量的研究发现,阿片耐受、依赖机制相当复杂,涉及兴奋性氨基酸、5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)等多种神经递质系统。本文仅就近年来有关神经递质系统在阿片耐受依赖形成机制中的作用的研究概况做一综述。1多巴胺

有两个重要的DA系统起始于中脑腹侧:黑质纹状体DA系统和中脑边缘DA系统,前者在锥体外系控制运动方面起关键作用,后者则是参与犒赏效应的重要系统。Berhow用脑透析法研究发现,阿片类药物能引起边缘系统伏隔核(NAc)和皮层下运动区的背侧尾状核这两个区域细胞外DA含量增加,

[2]

特别是在NAc小剂量就能引起DA释放增多。目前占优势的观点认为,所有天然的奖赏性刺激都是通过作用于脑内奖赏系统,最终引起NAc区DA释放增多而产生奖赏效应。而所有成瘾性药物都能够直接或间接兴奋机体内部的奖赏系统而产生奖赏效应,造成󰀁心瘾󰀁。以往的研究证明,正常情况下,中脑腹侧被盖区(VTA)的DA能神经元的活动受到󰀁-氨基丁酸(GABA)能神经元的紧张性抑制,而GABA能神经元上存在󰀁受体,当其与󰀁受体激动剂结合后,可抑制GABA能神经元,减少GABA的释放,取消对DA能神经元的紧张性抑制,使释放到NAc区的多巴胺增加,作用于D1受体从而完成阿片的奖赏效应

*

行为关系似乎更为密切。Georges曾对长期皮下放置吗啡片的大鼠进行了D2受体及其mRNA水平的研究,发现在给予吗啡6d时即出现D2受体的明显降低,提示吗啡依赖机制可能与突触后D2受体的下调效应有关。

通过从VTA到NAc、前额叶皮层(PFC)、嗅结节和杏仁核,以及从黑质(SN)到纹状体尾核、壳核的投射,形成脑内两条DA环路:吗啡急性给药,通过中脑边缘DA系统(MLDS)的DA能神经元产生药物强化作用;吗啡慢性给药,通过激活NAc和PFC的DA能神经突触,实现药物的强化作用。有证据表明,不论是从急性给药数分钟后,还是到药物的慢性依赖状态,吗啡的强化和依赖效应主要通过VTA-NAc的DA系统介导,NAc、PFC可能是产生吗啡强化效应的最终部位

[5]

[4]

。激活D1受体亚型可以激活

边缘中脑和黑质-纹状体等脑区即刻早基因(IEGs)的转录,提高神经生长因子1-A,即早基因c-fosmRNA,Fos相关抗原的表达,增加转录因子AP-1(activatorprotein-1)蛋白的DNA结合活性,进而影响到其他下游基因转录和新的肽类或新的蛋白质的合成。上述改变既可诱到DA系统活动变化,产生吗啡强化效应,也是药物依赖过程中长时程适应性的分子基础。25-羟色胺(5-HT)

5-HT是一种单胺类神经递质,是通过位于脑干延髓中缝核的细胞体和树状轴突分泌的,受较高脑结构的广泛神经支配。5-HT在脑功能中有多种作用,但与药物依赖有关的主要是食欲、成瘾性以及戒断后的焦虑情绪。Sandrini给󰀁大鼠注射吗啡2-3mg󰀁kg后发现,大鼠大脑皮质5-HT水平显

[7]

著增高,而5-HT受体数目显著减少。有研究发现,作用于脑内5-HT神经元及其受体的药物,特别是5-HT3受体拮抗剂,可有效减轻吗啡依赖者的戒断症状和对吗啡的渴求。形态学已证实5-HT3受体在脑内与精神行为活动密切相关的皮层和边缘

-1

[6]

[3]

。D2受体与药物引起的渴求和觅药

本文受教育部优秀青年教师教学科研奖励计划资助

中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2005,14(3):162-166

󰀁163󰀁

PKC,从而出现使󰀁受体耦联的G蛋白磷酸化,激活AC,增加cAMP,这一作用超过了阿片的最初降低cAMP的作用,使cAMP增加以及调节蛋白耦联的+2+

K通道,减弱阿片的超极化作用,去除Mg对NM-DA-R的抑制。而且由于[Ca]i增加,Ca与钙通道(CaM)耦联并结合于胞浆一氧化氮合酶(NOS)上相应的结合位点,激活NOS,催化L-精氨酸(L-Arg)氧化生成一氧化氮(NO)。NO一方面可扩散到其他突触前膜,促进释放EAAs,与阿片抑制神经递质释放的作用相反,从而降低阿片的镇痛作用。另一方面使环鸟苷酸(cGMP)增加,调节同一神经元的󰀁受体。

另有研究资料显示谷氨酸及其受体拮抗剂参与了吗啡的奖赏作用及吗啡条件性位置偏爱(CPP)试验的形成。如Tzschentke等给󰀁SD大鼠注射吗啡(10mg󰀁kg)建立了稳定的CPP,若同时合并使用

-1

利鲁唑(riluzole)4mg󰀁kg,抑制突触前谷氨酸释放,则抑制了吗啡CPP的形成。非特异性地阻断谷氨酸能传递抑制吗啡CPP的形成,说明谷氨酸参与了

[14]

吗啡的精神依赖。最近有研究证实EAAs的兴奋性毒性也参与了阿片类物质的耐受,此在NO一节论述。

另外GABA能系统在吗啡的成瘾过程中也发挥着重要的作用,经󰀁受体介导,吗啡可以直接抑制GABA能神经元,从而解除GABA能神经元对VTA内DA能神经元的抑制,并通过D1受体完成吗啡的间接强化效应。

4一氧化氮(NO)

从突触前部位释放的兴奋性氨基酸结合到突触后膜的NMDA受体和其他受体上,引起膜的去极化和紧接着的Ca内流,Ca结合钙调蛋白,激活NOS,催化L-Arg氧化产生NO和瓜氨酸,NO以自由扩散的方式通过细胞膜,作用在相邻的突触前神经末梢和周围的星状胶质细胞上,再激活可溶性鸟苷酸环化酶,从而提高了cGMP水平而产生生理效[15]

应。cGMP至少通过四种机制发挥功能,即通过调节离子通道,依赖cGMP的蛋白激酶,cGMP激活的磷酸二酯酶或cGMP抑制的磷酸二酯酶等效应靶蛋白,形成NO-cGMP信号转导通路。

有研究表明,对脑室内注射吗啡诱发的抗伤害反应,NOS抑制剂L-精氨酸类似物和鸟苷酸环化酶抑制剂LY-83583明显阻断吗啡急性耐受,使吗2+

2+

-1

[12,13]

2+

2+

系统等脑区有广泛的分布。药理学研究也表明NAc区给予5-HT3受体激动剂可提高该区DA的释放,而5-HT3受体拮抗剂则可抑制NAc区DA升高引起的超常电活动。电生理研究则证实5-HT3受体拮抗剂可抑制外周给予吗啡引起的VTA区DA能神经元的放电增多,而慢性给予5-HT3拮抗剂可抑制DA神经元胞体的自发放电。3氨基酸类

氨基酸类神经递质广泛分布于中枢神经系

统(CNS)内,在CNS感觉信息传导和完成运动指令等突触传递过程中发挥重要作用。根据氨基酸类物质对突触后神经元作用的不同,可将它们分为兴奋性氨基酸及抑制性氨基酸,分别以谷氨酸(Glu),󰀁-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸(Gly)为代表。Glu受体(GluR)有代谢型mGluR和离子型iGluR两种,离子型GluR又可分为N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体和非NMDA受体两种,而非NMDA受体还可进一步分为󰀁-氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPA)受体(GluR1-4)和红藻氨酸(KA)受体(GluR5-7);GABA受体有GABAA受体、GABAB受体和GABAC受体3种类型。

兴奋性氨基酸(EAAs)参与突触兴奋传递,学习记忆形成,与多种神经变性疾病有关。近年来一些研究证明,EAAs参与了吗啡的耐受和依赖的形成。有实验发现,联合应用阿片类物质和竞争性、非竞争性NMDA-R拮抗剂以及非选择性兴奋性氨基酸受体(EAA-R)拮抗剂能减缓和󰀁或翻转多种动物对阿片耐受及依赖的形成

[9-11]

[8]

。吗啡与MK-801(一种

非竞争性NMDA-R拮抗剂)合用,能有效地阻止大鼠、小鼠、豚鼠等动物模型对吗啡耐受的形成。竞争性NMDA-R拮抗剂LY274614与吗啡合用,不仅能阻断吗啡耐受形成,而且能恢复其镇痛作用

[12]

。目

前认为EAAs及NMDA-R参与阿片耐受主要发生于突触后作用,但并不排除脊髓突触前膜EAA-R在吗啡耐受形成中的应用。有假说认为,外源性配体(如吗啡)作用于󰀁受体,通过耦联的抑制型G蛋白Gi、Go抑制腺苷酸环化酶(AC),降低环腺苷酸(cAMP),调节蛋白激酶C(PKC)移位󰀁激活,PKC激活移开镁离子(Mg)对NMDA-R的阻断,从而激活NMDA-R,Ca通道开放,大量Ca进入细胞使[Ca]i增加,[Ca]i增加可激活一系列的酶系统2+

2+2+

2+

2+

󰀁164󰀁

系统参与吗啡耐受的发生

[16]

中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2005,14(3):162-166

。国内亦有研究表明作用,导致脊髓背角神经元发生形态和功能改变而形成的一种病理现象。已有学者针对PARS和黑色神经元是否参与吗啡耐受进行了一系列实验,结果发现:(1)吗啡鞘内注射8d后,脊髓背角黑色神经元数量明显增多;(2)苯酰胺(benzamide)及其他的PARS抑制剂可以减少和抑制吗啡耐受,并减少黑色神经元的生成;(3)吗啡反复给药后,黑色神经元的形成是由阿片受体介导的。进而提出,NO通过在细胞内生成大量的过氧亚硝盐酸化合物(ONOO-)可以刺激PARS的生成5乙酰胆碱(Ach)

动物实验表明,吗啡急性作用时大脑不同区域Ach释放量均减少,神经细胞外Ach含量明显降低。有报道纳洛酮诱发戒断反应时,细胞外Ach含量明显增加,提示阿片类抑制神经细胞释放Ach,导致Ach积聚在突触前神经元内,反复用药机体则产生代偿性调节,导致突触后胆碱能受体超敏,亲和力增高,即产生耐受。停药或用阿片类受体阻断剂后,抑制Ach释放的作用取消,积聚的Ach大量释放至突触间隙,而突触后胆碱能受体此时处于高亲和力及超敏状态,致使机体产生戒断综合征。

以往学者们认为只有中枢胆碱能机制在阿片类耐受和依赖中起作用,但后来研究发现不能通过血脑屏障的外周胆碱药与能通过血脑屏障的中枢胆碱药在减轻或加重大鼠戒断症状时起着同样的作用。故推测外周胆碱机制在阿片类耐受和成瘾过程中也起着一定的作用。Ramaswamy等发现缓慢给予吗啡使豚鼠离体回肠产生耐受后,用纳洛酮催促戒断则增加豚鼠离体回肠对Ach的超敏性,还发现这种超敏性不是戒断反应的结果而是由于缓慢给予吗啡产

[23]

生的。

6去甲肾上腺素(NE)

有关药物依赖性的机理研究认为药物一方面直接兴奋NE神经元,使NE增多;另一方面阻碍NE被重新摄入神经细胞或抑制中枢单胺氧化酶(MAO)的活性,导致NE水平增加,从而提高情绪,引发快感。Funada等报道用NE能神经毒素(DSP-4)处理󰀁Ddy小鼠后,纳洛酮催促的跳跃、󰀁湿狗样󰀁抖动和后腿站立受到抑制。DSP-4处理24h后,大脑皮层NE水平明显降低。

中枢NE能神经元主要接受边缘系统兰斑区[24]

[22]

阿片耐受和依赖细胞引起NOS活性增加同时伴有cGMP水平升高,与阿片激动剂剂量成正相关,以󰀁受体激动剂作用更为显著。推测阿片激动剂诱发耐受和依赖时iNOS活性增加,大量释放NO,刺激鸟苷酸环化酶(GC),促进cGMP生成增多,引起NO-[17]

cGMP转导系统上调,而NOS抑制剂和GC抑制剂对阿片类耐受和成瘾均有明显的阻断作用。

有文献报道,依赖和耐受是机体与药物多次相互作用而产生的,在此过程中,机体逐渐对药物产生了一个󰀁适应󰀁的过程,可以形象地说明机体对药物产生了󰀁认知󰀁,这个过程也可以认为是一种学习记忆的过程

[18]

。大脑海马中的一些区域在接受重

复刺激后,突触传递呈现长达数小时、数天的增强现象,称之为长时程突触增强(long-termpotentiation,LTP)。它是一种神经元学习和记忆机制的模式,是在突触后膜由Ca通过NMDA受体的离子通道内流引起的,但LTP的维持与突触前有关,而NO就是从突触后膜释放,通过扩散,作用于突触前的LTP逆行性信使。所以NO对阿片类药物依赖和耐受产生的影响可能是通过影响神经元的学习记忆过程而产生作用的。但这一点目前的研究有不同看法,Pas-ternak等的研究表明,NOS抑制剂对阿片类物质的依赖和耐受作用主要是影响阿片󰀁受体和󰀁受体,而

[19]

对󰀁受体无影响,这就使NO通过影响学习记忆作用于阿片依赖和耐受的机制难以成立。这些还有待于进一步的探讨。

另外,NO可溢出细胞外,作用于EAA神经纤维末梢的突触前膜,促进EAA的释放,形成正反馈。这样,NO可以拮抗阿片对突触前神经递质释放的抑制作用,进而减弱吗啡的镇痛作用。NO直接作用于某些神经蛋白,例如Hess等曾报道内源性和外源性的NO均可作用于一些神经蛋白的半胱氨酸残基,尤其是可以影响G蛋白的功能

[21][20]

2+

。研究证实,

河豚毒素(TTX)使Gi󰀁Go蛋白󰀁亚基的半胱氨酸残基与二磷酸腺苷(ADP)核糖基相连,使G蛋白失活,而NO可以抑制这种作用,G蛋白已被广泛证实是参与阿片耐受和依赖的关键因子。

最近有研究表明,NO-多聚二磷酸腺苷合酶(polyADPribosesynthetase,PARS)路径导致神经元核内DNA的变化,进而引起神经元的凋亡以及󰀁黑色神经元(darkneuron)󰀁的产生可能是引起吗啡耐受的关键因素。PARS是一种核修复酶,它参与了

中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2005,14(3):162-166

󰀁165󰀁

节的钾离子激发P物质释放实验发现,30󰀁mol吗啡增加P物质的释放,1mmol浓度时则抑制其释放,而较高浓度10-30mmol吗啡则不改变P物质的释放。由30󰀁mol浓度的吗啡引起的P物质的释放增加效应可被纳洛酮阻断,而由1mmol浓度的吗啡引起的释放抑制作用则不能被纳洛酮阻断,提示吗啡的效应与P物质的释放有关,且吗啡对P物质的调节存在双相效应

[26]

统的传入纤维,发出传出纤维分布到脑的很多区域,使突触后受体包括󰀁1,󰀁2,󰀁1和󰀁2肾上腺受体神经末梢释放NE,从而产生吗啡戒断时的生理变化。󰀁2肾上腺受体激动剂可乐定可以减少兰斑神经元的放电,并抑制纳洛酮对吗啡耐受大鼠诱发的兰斑过高活性,缓解或阻断戒断症状。另外,NE系统还通过与DA和5-HT系统相互调节而参与药物戒断后的焦虑情绪和觅药行为。7糖皮质激素(GCs)

外源性阿片肽一方面激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA),引起血浆中促肾上腺皮质激素(ACTH)水平增加,另一方面,体内和下丘脑NE分泌受到抑制后反馈性激活HPA轴,促进下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)。CRF作用于垂体释放ACTH,导致体内ACTH水平异常增高。而GCs对DA的影响又将应激使MLDS,HPA联系起来。GCs能加强阿片类物质的正性强化作用,同时其本身具有强化作用,而且GCs也可能通过增加DA的合成、降低DA代谢及减少DA摄入而增加细胞外DA水平。采用抑制糖皮质激素释放的方法可取消应激造成的吗啡反应的增强,而给予外源性糖皮质激素则可产生与应激类似的增强吗啡行为反应的作用。但也有研究资料表明预先给予应激性刺激可降低实验动物对于海洛因的分辨能力。如此看来,糖皮质激素对于成瘾的影响取决于其作用时期,成瘾前给予应激性刺激可预防成瘾,而成瘾后给予应激性刺激则可促进成瘾。8其它神经递质

Suaraz用吗啡对培养的离体大鼠背侧根部神经9参考文献

[25]

。故而P物质的释放可能参与

了吗啡的作用。外源性和内源性阿片物质均促进中枢胆囊收缩素(CCK-8)释放。给大鼠注射吗啡,引起脊髓蛛网膜下腔灌流液中CCK-8增多89%,该作用可被阿片拮抗剂纳洛酮完全对抗

[27]

。CCK在

脑内数量多于内脏,脑CCK受体有两个亚型(A和B),每一亚型受体均有相应的选择性拮抗剂。而CCK受体激活似乎与酒精和可卡因戒断有关。因CCK拮抗剂能减弱阿片镇痛耐受性,现已应用于阿片依赖戒断的对症治疗。

综上,大量的研究表明多种神经递质参与了阿片耐受、依赖的形成。尽管目前的研究还不能明确各种递质在阿片耐受、依赖中的具体机制。但有关神经递质系统在阿片耐受、依赖形成中的作用的研究,尤其是结合受体及受体后信号转导的研究将有助于进一步阐明阿片耐受依赖形成的机制。可以说使用阿片类物质之所以产生行为效应,出现成瘾及戒断反应,就在于阿片类物质作用于神经系统特定部位,引发神经递质的一系列改变,有些改变甚至长期存在。但由于神经递质之间相互作用和影响,不应该将这种相互关联的系统分割开来,目前此方面单独某个神经递质的研究较为深入,但对相互之间的作用考虑较少,以后应加强做为整体而进行的研究。

[28]

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8

󰀁166󰀁

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中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2005,14(3):162-166

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20MaoJ,PriceDD,MayerDJ.Mechanismsofhyperalgesiaandmorphinetolerant:acurrentviewoftheirpossibleinteractions[J].Pain,1995,62(3):259-274

21HessDT,LinLH,FreemaJA,etal.ModificationofcysteineresidueswithinGoandotherneuronalproteinsbyexposuretonitricoxide[J].Neuropharmacolagy,1994,33(11):1283-1292

22MayerDJ,MaoJ,HoltJ,etal.Cellularmechanismsofneuropathicpain,morphinetoleranceandtheirinteractions[J].ProcNatlAcadSciUSA,1999,96(14):7731-7736

23RamaswamyS,PadmanabhaPillaiN,GhoshMN.Effectofmorphineonthesensitivityofmousevasdeferensandileumduringchronicmorphinetreatmentanditscorrelationwithanalgesictolerance[J].ArchIntPharmacodynTher,1981,249(1):39-51

24FunadaM,SuzukiT,SuganoY,etal.RoleofB-adrenoceptorsintheexpressionofmorphinewithdrawalsigns[J].LifeSci,1994,54(8):113-118

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27ZhouY,SunYH,ZhangZW,etal.Increasedreleaseofimmunoreactivecholecystokininoctapeptidebymorphineandpotentiationof󰀁-opioidanalgesiabyCCKBreceptorantagonistL-365,260inratspinalcord[J].EurJPharmacol,1993,234:147-154

28韩济生.中枢八肽胆囊收缩素的抗阿片作用是决定针刺镇痛和吗啡镇痛有效性的重要因素[J].生理科学进展,2000,31(2):173-177

收稿日期:2004-08-23󰀁󰀁修回日期:2004-12-20

[消息]

关于󰀁中国药物依赖性杂志󰀁编委会换届的通知

首先感谢广大编委多年来在󰀁中国药物依赖性杂志󰀁(以下简称󰀁杂志󰀁)的发展上付出的努力。对您们的辛勤劳动,道声󰀁辛苦了󰀁!

󰀁杂志󰀁自创刊以来吸引了国内外大批药物依赖性研究领域颇有建树的专家和青年才俊加入到编委会中来,并在其中发挥着巨大的作用。为了期刊的更好发展,吸收更多的优秀专家加入到编委会中来,本刊编委会决定在󰀁第八届全国药物依赖性学术会议󰀁(2005年10月,香港)期间换届。请各位编委对换届提出意见,并推荐编委会成员。被推荐的编委会成员需有高级职称,并在本领域有突出成果。对博士生导师将优先考虑选入编委会。编委会成员推荐日期截止到2005年9月20日之前。

主编:郑继旺陆林󰀁󰀁2005年5月30日

范文三:阿片类物质相关障碍

阿片类物质相关障碍

阿片类包括天然、人工合成或部分人工合成的阿片类物质,如海洛因、吗啡、鸦片、美沙酮、二氢埃托啡、哌替啶、丁丙诺啡等。阿片类物质使用障碍即因使用阿片类物质导致的任何心理或行为障碍。

一、疾病的病因

二、疾病的症状

阿片类物质能镇痛和导致心境改变(如欣快,或者淡漠或心境恶劣),呼吸抑制,困倦,精神运动迟滞,言语不清,注意或记忆受损,判断受损。反复使用阿片类物质可导致耐受和神经适应性改变,这是撤药时出现反跳性兴奋过度的原因。

阿片类物质的成瘾的症状包括渴求、焦虑、心境恶劣、打哈欠、出汗、起鸡皮疙瘩、流泪、流涕、恶心或呕吐、腹泻、痛性痉挛、肌肉疼痛、发热和失眠等。 戒断综合征:

停药8-16h,不安、哈欠、流涕、流泪、出汗、恶心、食欲不振、难以入眠、呈现自主神经系统功能亢奋等症状

停药后24h:症状加重、瞳孔散大、自感发冷发热、并出现呕吐、腹泻、四

肢、躯体与腹部疼痛,肌肉抽搐、蜷缩成团,呈极度痛苦状态

36h:高峰;一周以上逐渐缓解。

稽延性戒断症状:心率减慢、瞳孔扩大、失眠、焦虑、关节肌肉痛→持续半年,复吸

三、如何诊断、干预、治疗

【诊断】

符合精神活性物质所致精神障碍诊断标准,有理由推断精神障碍系阿片类物质(如阿片、海洛因、杜冷丁等)所致。

(一)阿片类依赖的诊断标准

这是一种对阿片类物质不良的使用方式,在临床上明显地引起了病人的身体损害和内心痛苦,在为期12个月中的任何时候,表现为下列情况至少三条:

1.耐药性可由下列任何一项确定:

(1)需要明显地增加阿片类物质的剂量以达到期盼的快感效应。

(2)继续使用相同剂量的阿片类物质明显地减少了这种效应。

2.戒断反应由下列任意一项表明:

(1)有阿片类物质的特征性戒断综合征(参见下一条阿片类戒断反应)。

(2)摄取同类的(或密切相似的)物质以缓解或避免戒断症状。

(3)摄取的阿片类物质剂量和时间远远超过先前的预想。

(4)一直希望减少或控制使用阿片类物质或进行一些无效的努力。

(5)为了获得阿片类物质(例如,多次求医看病或长距离驾车)、使用阿片类物质(例如,连续吸烟)或从阿片类物质的效应中恢复过来而耗费了大量的时间。

(6)由于阿片类物质的使用而不得不放弃或减少重要的社交、职业或娱乐活动。

(7)尽管了解到持续的或反复发生的生理或心理问题已经存在,并且这些问题可由阿片类物质引起或加重,仍然继续使用该类物质。

(二)阿片戒断反应的诊断标准。

(1)下列两项必具其一:①停止(或减少)曾长期(大于数周)大量使用过的阿片;②在使用一段时间阿片后,给予阿片拮抗剂治疗。

(2)继标准(1)之后,几分钟至几天内至少出现下列症状三条:①心境不佳;②恶心或呕吐;③肌肉疼痛;④流泪或流鼻涕;⑤瞳孔扩大,毛发竖起或出汗;⑥

腹泻;⑦打哈欠;⑧发热;⑨失眠。

(3)标准(2)中的症状临床引起了病人明显的痛苦或社交、职业以及其他功能重要方面的损害。

(4)上述症状不是由于一般医学情况所致,并且不能用其他精神障碍更好地解释。

【治疗】

治疗一般分两步走,即急性期的脱毒治疗和脱毒后防止复吸及社会心理康复治疗。

(一)脱毒治疗

1.替代治疗替代治疗的理论基础是利用与毒品有类似作用的药物来替代毒品,以减轻戒断症状的严重程度,是病人能较好的耐受。然后在一定的时间内将替代药物逐渐减少,最后停用。常用药物美沙酮首日剂量为30~60mg,丁丙诺啡0.9~2.1mg,然后根据病人的躯体反应逐渐减量,原则是只减不加,先快后慢、限时减完。

2.非替代治疗①可乐定起始剂量0.1~0.3mg,每天3次,主要用于脱毒治疗的辅助治疗。②中草药、针灸;③其他,如镇静催眠药、莨菪碱类。

(二)防止复吸、社会心理干预

1.阿片类阻滞剂常用药物纳洛酮和纳曲酮。

2.社会心理治疗①认知行为治疗改变导致适应不良行为的认知方式;改变导致吸毒的行为方式;帮助病人应付急性或慢性渴求;促进病人社会技能、强化病人不吸毒行为。

②复吸预防。③群体治疗。④家庭治疗。

3.其他美沙酮维持治疗。

美沙酮药理作用特点:与阿片受体亲和力高,作用维持时间长,成瘾性小。 治疗:美沙酮1mg可代替吗啡4mg;海洛因2mg;度冷丁20mg

①脱毒:消除患者的身体依赖性症状,确定中毒程度,决定美沙酮用量。疗程:3周-1月

②康复治疗:消除再次吸毒的心态和强迫性觅药行为

四、案例

1、Patrick(美沙酮维持治疗)

Patrick是一个34岁的护士,海洛因成瘾导致她离婚,被辞退工作,并遭遇了其他法律上的、情绪和财务上的问题。尽管她戒了毒并参加了许多康复计划、门诊治疗和NA,她能保持的清醒时间却总是不超过几个月。而后来她加入了美沙酮维持治疗(MM),至今她脱离海洛因及其他药物或酒精已经两年了。她可以继续她的工作,并感觉到生活明显改善。Patrick和她的MM顾问每天都会讨论日常烦恼和压力,帮助Patrick脱离使用酒精或者药物。

2、Steve(鸦片依赖和多重药品滥用)

Steve,36岁,是一个离异的内科医生,他在高中时就开始喝酒和吸食大麻。在读大学和医学院期间,他的摄入量有所增加。但由于他天资聪明,仍然取得了优异的成绩。在见习期后的一段时间,他开始偶尔吸食海洛因和可卡因。在加入一个医疗机构后他仍然保持这种行为。过去的几年里,Steve每天都用止痛药。他也开始静脉注射海洛因,同时也离不开鸦片。Steve用了若干种其他药品来减轻他的焦虑、失眠以及压力。然而药品最终成了他生活的主要组成部分。在被强制治疗之前,他的药品依赖导致他的婚姻破裂。为了继续行医,他被州立监督机构要求戒绝酒精和所有违禁药品,参加治疗,并且周期性提交尿样来检验他是否戒毒成功。

范文四:阿片类药物

阿片类药物

2008-11-05 14:45

【大 中 小】【我要纠错】 阿片类药物可以抑制痛觉在中枢神经系统内的传导,达到镇痛作用。阿片类药物可分为弱阿片类药物和强阿片类药物。

1、吗啡:吗啡是最常用的强阿片类药物,也是晚期癌痛最常选用的镇痛药物,其代谢产物吗啡-6-葡糖甘酸(M6G)也是产生镇痛效应的活性代谢产物。口服易吸收,肝脏首过效应较强,因此,口服生物利用度约25%。吗啡血浆半衰期3小时,健康人M6G的血浆半衰期超过3小时,但在肾功能不全的病人将明显延长。速释硫酸吗啡、盐酸吗啡镇痛时间为4-6小时。口服吗啡控释片的作用时间可达12小时。

2、芬太尼:芬太尼是术中常用的镇痛药物,经皮芬太尼贴剂(TTS-Fentanyl)是晚期癌痛治疗的重要药物。与吗啡相同,芬太尼也属强阿片类药物、α受体激动剂,其镇痛强度是吗啡的70-100倍。因其分子量小,脂溶性高,对皮肤刺激小,适用于制成缓释透皮贴剂,因此适用于不能口服的患者。经皮芬太尼贴剂皮肤吸收利用率为92-94%,初次用药,6-12小时达到血浆峰浓度,12-24小时达到血浆稳态浓度。每隔72小时更换一次贴剂,可维持稳定的血药浓度。芬太尼的释放量与贴剂的药物含量和贴剂的表面积成正比。不良反应与吗啡相类似,如恶心呕吐、便秘等,但比吗啡发生率低。

3、哌替啶:因其在体内代谢、去甲基后可产生去甲哌替啶,此代谢物的半衰期是哌替啶本身的2-3倍,长期使用可导致在体内的蓄积,引起中枢神经系统的一系列不良反应,如震颤、肌震挛甚至癫痫发作,而且纳洛酮不能拮抗去甲哌替啶引起的不良反应、甚至有加重的趋势,因此哌替啶不适用于慢性疼痛和癌痛的治疗。

范文五:阿片类药物

阿片类药物可以抑制痛觉在中枢神经系统内的传导,达到镇痛作用。阿片类药物可分为弱阿片类药物和强阿片类药物。 1、吗啡:吗啡是最常用的强阿片类药物,也是晚期癌痛最常选用的镇痛药物,其代谢产物吗啡-6-葡糖甘酸(M6G)也是产生镇痛效应的活性代谢产物。口服易吸收,肝脏首过效应较强,因此,口服生物利用度约25%。吗啡血浆半衰期3小时,健康人M6G的血浆半衰期超过3小时,但在肾功能不全的病人将明显延长。速释硫酸吗啡、盐酸吗啡镇痛时间为4-6小时。口服吗啡控释片的作用时间可达12小时。 2、芬太尼:芬太尼是术中常用的镇痛药物,经皮芬太尼贴剂(TTS-Fentanyl)是晚期癌痛治疗的重要药物。与吗啡相同,芬太尼也属强阿片类药物、α受体激动剂,其镇痛强度是吗啡的70-100倍。因其分子量小,脂溶性高,对皮肤刺激小,适用于制成缓释透皮贴剂,因此适用于不能口服的患者。经皮芬太尼贴剂皮肤吸收利用率为92-94%,初次用药,6-12小时达到血浆峰浓度,12-24小时达到血浆稳态浓度。每隔72小时更换一次贴剂,可维持稳定的血药浓度。芬太尼的释放量与贴剂的药物含量和贴剂的表面积成正比。不良反应与吗啡相类似,如恶心呕吐、便秘等,但比吗啡发生率低。 3、哌替啶:因其在体内代谢、去甲基后可产生去甲哌替啶,此代谢物的半衰期是哌替啶本身的2-3倍,长期使用可导致在体内的蓄积,引起中枢神经系统的一系列不良反应,如震颤、肌震挛甚至癫痫发作,而且纳洛酮不能拮抗去甲哌替啶引起的不良反应、甚至有加重的趋势,因此哌替啶不适用于慢性疼痛和癌痛的治疗。

范文六:阿片类物质依赖患者神经介质及细胞信使物质水平观察

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标记免疫分析与临床

20 0 8年 6月 第 1 5卷 第 3 期 

1   81

阿片 类 物 质 依 赖 患者 神 经 介质  及 细 胞 信 使 物 质 水 平 观 察 

宋 春 丽 

( 京 市 房 山 区 中 医 医 院 , 京  1 2 0 ) 北 北 0 4 0 

阿 片类 物 质 依赖 是 当今 全 球 性 公 害 。吸 毒 者  由于长期 吸食 毒 品 , 成 精 神 和 躯 体 依 赖 , 神 上  造 精 表 现 出焦 虑 、 烦躁 、 激惹 , 体 肌 肉酸 痛 、 爬 感  易 身 蚁 等令 人难 以忍 受 , 戒 毒失败 的重要 原 因 。长 期 滥  是 用毒 品将 出现 典型 的精 神病 性症 状如 妄 想 、 维紊  思 乱、 焦虑 、 眠 、 志 减退 等_ 。有 资 料 显 示 , 精  失 意 】 ] 在

磷 酸 鸟苷 的测定 ;mL置 于含 E TA 2  0 L和  3 D   Na3 t  ̄ 抑 肽 酶 3  O L的特殊 试管 中 , 于 P物 质 的测定 。 用  

3 样 品处 理   

3 1c .  AM P、 GMP 的 标 本 处 理  取 0 1 mL c .   

血 浆加 入 2 0 mL 无 水 酒 精 , 摇 1 mi , 置 5 .  振   n静   mi,0 0/ n离 心 1  n 将上 清液 倒入 青 霉素  n 3 0 rmi 0mi , 小瓶, 残渣 再 加 入 7  酒 精 1 5 mL摇 匀 , 0 0 / n 3 0 rmi  离 心 1 mi, 并上 清 液 , 6 ℃水 浴 中吹干 , 干  0 n合 于 O 待 后残 渣 放 于 4 ℃保存 。测量 时用 1 0mL醋 酸 缓 冲  .  液溶 解 , 后 取 0 1 mL 测 量 , 时 稀 释 倍 数 为  然 .  此

1 0 结 果 乘 1 0即 可 。 0, 0  

神 障碍群 体 中 , 品依赖 群体 近 年来呈 明显 上 升趋  毒

势_ 。环磷 酸腺 苷 ( AMP) 环 磷 酸 鸟 苷 (GMP   2 ] c 、 c ) 广泛存 在 于人 体细 胞 中 , 是调 节机 体生 理 功 能 和生  化代谢 的重要 生 物 活 性 物质 , 多 种 疾 病 的发 生 、 对   发展 和预后 的研 究 工 作 具 有 重要 意 义 。垂 体 泌 乳  素 ( R ) t 内腓 肽 (- P) P物 质 ( P 作 为 重 要  P L 、- ? tE 、 ? S ) 的神经 介质 , 体 内发挥 重要 的神 经调 节 作 用 。本  在 文 旨在 观察 吸 毒 者 有 关 神经 介 质 及 细 胞 信 使 物 质  水 平 变化 , 了解 吸毒 者 精 神 障 碍形 成 的 生 物 机 制 ,  

3 2P 物 质 的标 本 处 理  每 1 mL血 浆 加 2 .     

mL冷 丙 酮 混 匀 , ℃ 2 0 / n离 心 2   n 取 上  4 0 0r mi 0mi ,

清 液加 4mL冷 石 油 醚 , 匀 后 再 次 离 心 , 弃 上    混 吸

相, 下相 用冷 风将 残余 丙 酮 吹

掉 后 , 余 液 体 用 冷  所

冻抽 干机 抽 干 。提 取 冻 干 的 血浆 样 品加 生 理 盐 水 

0 5 mL溶 解 。 .    4 测 定 方 法   

为阿 片类 物质 依 赖 患 者 精神 障碍 的 防治 提 供 科 学 

依据 。   资 料 与 方 法 

均采 用 RI 法 。8E S A 一 P、 P物质 试 剂 盒 由北 京 

1 研 究对象   

海科 瑞 生 物 技 术 中 心 提 供 ;AMP、GMP试 剂 盒  c c

由上 海 中 医药 大 学 提 供 ; R P L试 剂 盒 由 天 津 九 鼎  生物 有 限公 司提供 , 格按 照说 明 书操作 。使 用 上  严 海核 福光 电仪 器 有 限公 司生 产 的 S 6 2 N一8 7计 数 器 

测量 。  

1 1吸毒 组 .

2 7例 , 为 在房 山 区精 神卫 生保  均

健 院 自愿 戒 毒 的 初 诊 患 者 , 毒 史 2 8年 , 均  吸 ~ 平 4 5年 。其 中男 1 . 4例 , 1 女 3例 , 年龄 3  ̄ 4 0 7岁 , 平 

均 年 龄 3 . ± 6 7岁 。 45 .  

12对照 组  健 康 志 愿 者 1 . 7名 , 自本 院 工  来 作人 员 , 中男 7名 , 1 其 女 O名 , 龄 3 ~ 4 年 6 8岁 , 平 

均 年 龄 3 . ± 4 8岁 。 64 .   2 标 本 采 集   

5 质 量 控 制 

全部标 本 在一 次 试 验 中完 成 检 测 。P L采 用  R 试 剂 盒提 供 的 质 控 品 ,AMP、GMP、一 P S c c 8E 、 P分  别 采取 标 准品 1和 标 准 品 5作 为质 控 品 。所 有项  目的每 份待 测 样本 、 准 品 、 控 品 均 采 用 双 管加  标 质 样 测定 。平 均批 内变 异 系数 C V< 1   , 项相 关  0 各 系 数均 大于 0 9 0 . 9 。各 项质 控指标 见 表 1  。

6 统 计 分 析 

两组 均 于 晨 8 o : O空 腹 采 取 肘 静 脉 血 1 mL 0   ( : 注 吸毒 组 须 于 治疗 前 留取 标 本 ) 其 中 5 mL注  ,   入普通 试 管 , 心 ( 0 0/ n 1 mi, 取 血 清 直  离 3 0 rmi) 0 n 吸 接用 于 tE 、 RL的测定 ; ? PP - 另外 2mL置 于 含 E     D— T 2   O L的特殊 试管 中 , 于环 磷 酸腺 苷 、 A. Na5  用 环 

所有 数据 以均 数 ±标 准差 (  ±s表 示 , ) 对各 组  均值 差 异性 比较采 用 t 验 。 检  

收 稿 日期 :0 70 — 0; 回 日期 :0 8 0 一 1 2 0 - 73 修 2 0 —2 O  

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l2 8 

L b ld I a ee  mmu o sa s& C i  d J n 0 8 n asy l Me , u .2 0 ,Vo.  , .   n 11 No 3 5

结 

果 

各 指标检 测结 果见表 2  。

表 1

各 项 质 控 品测 定 含 量 

吸毒 组  对照 组 

2  7 1  7

2.O 2.9 3 3 士 O 2 —  7 1 士2 9   . 8 .8

2.5 1.5 1 3 士 O 3 一  4 . 0 8 5  90± .8

1O . 8士 0 5   .8 21 . 2士 1 9   .7

708 4 . 5士 4 5 0   2.3 l0 . 5 1 8 7  l0 O 士 6 . 5

4 . 7士 11 4   66 .6 5.4 2.5 3 0 士 1 5 

注 与对 照 组 相 比 , > 0 0 ; *P<O 0  *P . 5 * .1

讨 

论 

欲增 强或性 交 时 间 延长 , 一旦 依 赖 形 成 后 , 论 男  无 性 女性 都 会 出现 性 欲 缺 乏 及 性 功 能 障碍 , 0 ~  6  9   妇 女有 月经 不 规 律 、 0 闭经 、 停止 排 卵 等 等 。本  研究 结果 显 示 P L与 吸毒者 精神 障碍 及 性功 能 障  R 碍 的发生 密切 相关 。值 得注 意 的是 2 7例 毒 品依赖 

WH0在 上世 纪 明确 提 出 阿 片类 物质 依 赖 是 

种 慢性反 复发 作 的脑 部 疾 病 。 吸毒 所 造 成 的 精 

神 障碍 , 后果 除损 害患者 的身体 健康 和 带来 公共  其 卫 生 问题外 , 带来 严 重 的社会 危 害 , 还 严重 者 可 致  死 , 以纠正 精神 障碍 已成为 广泛关 注 的课 题 。本  所 研 究 显 示 , 毒组 BE 、 AMP均 明显 低 于 对 照  吸 —P c 组, 差异显 著 ( < 0 0 ) P . 1 。这 种 变 化可 能 为 吸毒 者 

者 中 7例 BE — P异 常 增 高 ( 对 照组 均 数 ± 2 为 s以  上) 。据 国外多 项 研 究 结果 揭 示 , 些 精 神 分 裂 症  某 患 者 的 内腓 肽 降 低 , 用 内腓 肽 治 疗 , 论 单 盲 或  采 不 双 盲交 叉试 验 均 有疗 效 。因此 作 者 认 为 根 据 吸 毒 

者 血清 BE — P水 平 , 毒 品 依赖 的精 神 障 碍 加 以 分  将 型 , 过 医学 生物学 干 预手段 调节 内源 性 阿片 肽分  通

从机 体外摄 取 大量 的外源性 阿 片类化 合 物时 , 制  抑

了体 内正 常的 内源性 阿片肽 的形 成与 释放 。此 外 ,  

阿片类 物质 对腺 苷酸 环化酶 有抑 制作 用 , 强 度 与  其 药物浓 度 成 正 比, 而 使 合 成 减 少 。一 般 认 为 p  从 —

E P并 不进 入细 胞 膜 内 , 只与 细 胞 膜 外 的受 体 相 结  合 后激 活 c AMP、GMP 然 后 再 引 起 一 系 列 的 生  c , 化 变化过 程 而发挥 生 物效应 。正 常情 况 下 , NA 递 

泌水 平 , 以改 善 海 洛 因成 瘾 及精 神 障碍 , 得 关 注  值

和进 一步 研究 。  

参考文献 :  

[3宋春丽 , 1 张晓红. 柴胡茶治疗精 神障碍的效果观察

[] J .中华 医 

学 杂 志 ,0 5 5 4 : 3 . 2 0 , ( ) 3 8 

质由c AMP传 导 信 息 ,AMP 系统 功 能 降 低 时 导  c 致抑 郁 , 之则 出现 狂 躁[ , 可 能 是 造 成 精 神 障  反 3这 ]

碍 的原 因。美 国一项研 究结 果显 示 , 吸毒 与精 神 障  碍特别 是抑 郁症 相关 [ 。毒 品依赖 表 现情 感脆 弱 、 4 ]   焦虑 与抑 郁 , 的 因抑郁 过度 而 自杀 ,— P、AMP 有 pE c   二者 的改 变 可 能 是 其 发 生 的 精 神 活 性 物 质 基 础 。   本 文结 果显示 , 吸毒 组 P RL明显 高于 对 照 组 ( P<  0 0 ) 与历史 文 献 资料 相 一 致  。P .1, ] RL是 由垂 体  前 叶分 泌的一 种 多 肽 激 素 。吸 毒初 期 大 多 感 觉 性 

[ ]宇 红 . 品 依 赖 与 精 神 障 碍 [ ] 国 外 医 学 : 神 病 学 分 册 , 2 毒 J. 精  

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[]杨 钢 . 5 内分 泌 生 理 与 病 理生 理 学 [ . 津 : 津 科 学 技 术 出 版  M]天 天

社 , 9 6: 1 . 1 9 1 4 

( 张增武 编辑 )  

范文七:阿片类物质精神依赖的神经生物学机制

项目名称: 阿片类物质精神依赖的神经生物学机制

起止年限:

依托部门:马兰 复旦大学 2009.1至2013.8 教育部 上海市科委 首席科学家:

一、研究内容

阿片类物质依赖的关键是当吸毒者再次接触毒品或先前的吸毒环境,以及遭受应激时,会发生复吸,其关键原因是经过戒断、脱毒治疗后,吸毒者仍然对毒品存在强烈而持续的心理渴求即精神依赖。如何消除脱毒后对毒品的长期的、难以消除的精神依赖是戒毒的关键所在。研究阿片类物质精神依赖产生和长期维持的神经生物学机制,阐述阿片类物质精神依赖对脑神经环路的重塑和阿片类物质心理渴求的潜伏机制,确定在阿片类物质精神依赖产生和长期维持过程中发挥关键作用的信号转导通路和关键信号分子,揭示阿片类物质戒断后精神依赖发生发展的规律,对于提出戒毒的新策略、发现抗精神依赖药物靶标、理解脑结构和功能可塑性原理具有重要的意义。本项目拟解决的关键科学问题是阿片类物质精神依赖持续存在的神经环路和分子基础,阐述精神依赖形成过程中记忆系统神经环路的重塑、不同脑区成瘾记忆环路和奖赏环路的偶联机制,药物成瘾记忆持续存在的信号转导基础,

为解决上述关键科学问题,结合我们以往的研究工作基础,本项目将从精神依赖的“奖赏神经环路”、“神经可塑性和记忆机制”、“受体和信号转导”、“心理渴求和干预策略”等四个方面进行深入、系统的研究,联合攻关。

1、阿片类物质精神依赖的奖赏神经环路

中脑腹侧被盖区-伏隔核多巴胺奖赏环路在精神依赖形成中具有重要作用。我们将研究长期反复使用阿片类物质对中脑腹侧被盖区-伏隔核多巴胺能神经元膜特性和输入信号的功能重塑作用及分子机制;采用阿片类物质精神依赖性动物模型,研究干预上述作用对阿片类物质精神依赖性的影响,以阐明上述作用在阿片类物质精神依赖性中的意义;比较长期、短期使用阿片类物质和自然奖赏刺激对上述指标的不同作用。采用多通道同步记录技术,在动物清醒、自由活动状态下,检测阿片精神依赖动物冲动相关脑区(OFC、BLA、NAc)神经元及神经元集群放电活动与冲动行为的相关性;选择性损毁OFC、BLA或NAc,对动物冲动行为与觅药行为及相关脑区神经元群放电活动的影响;从精神依赖动物复吸模型的脑片水平检测阿片成瘾戒断后冲动控制障碍和觅药行为重现的突触及分子机制。

2、精神依赖的神经可塑性和长时记忆机制

阿片类物质长期使用引起的神经突触可塑性改变是形成对药物病理性记忆

的基础。我们将以胎胚GABA和AMPA系统发育为线索,研究阿片类物质早期干预对成瘾异常记忆形成的影响,特别是GABA、AMPA系统异常对海马、伏隔核LTP的影响机制;比较海马、伏隔核在食物、性或吗啡等奖赏记忆形成中的作用,特别是在获得、巩固和提取等阶段的机制差异;研究记忆促进基因Arc、relin和记忆抑制基因CREB2、PP1对成瘾记忆的调控作用;利用心理应激诱发复吸的动物模型,研究戒断等心理应激因素对精神依赖动物的海马LTP/LTD的组合突触可塑性、及NMDA和AMPA受体各亚单位等重要突触蛋白分子的影响。同时,利用可特异性抑制LTP的短肽,研究其对应激诱发复吸的影响及其作用机制;利用条件位臵偏爱模型,检测伴随消退或戒断后大鼠海马到NAc的谷氨酸能纤维通路上LTP的变化,以及这些变化与NR2B亚基蛋白水平、ERK磷酸化、Src磷酸化关系;探讨海马Rho-GTPase家族以及Arc蛋白在阿片类物质引起的神经元突触重构中的作用及其调控的分子机制:利用大鼠奖赏学习和强迫用药两个行为模型,以细胞骨架相关的即时基因表达产物Arc蛋白作为神经元骨架重塑事件的标记,筛选出神经元骨架重塑事件发生的部位和时间,并以突触骨架主要组成成分F-actin骨架为核心,进一步研究这些脑区内F-actin的动态变化及其分子生物学机制。

3、阿片类物质精神依赖导致的心理渴求及其机制

对人和动物阿片类物质精神依赖导致潜伏心理渴求的神经机制,分别从精神依赖动物和海洛因者成瘾者两个方面展开。一方面采用行为学、行为药理学、分子生物学方法,研究BDNF、NGF、NT3等神经营养因子,ERK、mTOR等细胞信号转导通路和peroid、cry、clock等节律基因在阿片类物质依赖戒断后潜伏心理渴求中的作用,在分子和基因水平探索潜伏心理渴求的神经可塑性机制和时间生物学机制;另一方面综合采用前瞻性队列研究、神经影像学、药理学、遗传分析等方法和技术,观察海洛因成瘾者在药物戒断后不同时期在自然条件、应激及药物相关环境下的稽延性戒断症状、渴求、焦虑、抑郁、行为特征、神经生物学指标和神经影像学的长期变化,揭示心理渴求导致复吸的学习记忆机制;并根据心理量表、神经生物学检查和神经影像学变化对海洛因依赖者进行内源性表型分型,对精神依赖相关的关键性节点基因进行关联分析,确定与阿片类物质精神依赖相关的易感基因,并检测不同脑区功能候选基因的mRNA表达水平,在基因水平上探索精神依赖产生的可能机制,在此基础上探讨新的复吸干预模式。

4、精神依赖的受体信号转导机制

研究奖赏神经通路中阿片受体、多巴胺受体及转运体、其它G-蛋白偶联受体及其功能相关分子的细胞及亚细胞定位;应用细胞生物学方法和电生理方法研究这些受体和离子通道对神经元功能进行调控的机理;研究奖赏神经通路中阿片受体在吗啡长期处理、撤回等条件下的细胞和亚细胞定位及其改变;阿片受体及其功能相关受体等分子的相互作用机理;阿片受体在细胞内转运的分子机理和阿片受体在细胞表面运动的调控机理;阐述阿片受体信号转导分子作用的新途径和新机制,结合高通量筛选技术,集中研究GRK及β-arrestin对神经突触可塑性的调控作用及阿片受体重要信号分子调控的新途径在精神依赖中的作用。研究阿片受体信号转导分子在阿片类物质导致的神经元结构重塑中的作用及其分子机制;研究阿片受体信号转导分子在阿片类药物滥用导致的神经回路重塑和异常记忆中的作用及机制;研究阿片受体信号转导分子在精神依赖的发生发展过程中对基因表达调控的表观遗传学机制,探讨阿片类物质对成瘾相关基因表观遗传学修饰的调控机制,阐述阿片类物质产生精神依赖的分子和信号网络基础,发现新药物靶点和先导化合物。

二、预期目标

(一)项目总体目标

阐述阿片类物质精神依赖对脑神经环路的重塑作用和精神依赖形成过程中奖赏记忆环路神经元结构及突触功能的可塑性变化,发现参与阿片类物质奖赏和记忆环路的信号通路,阐述阿片类物质精神依赖长期存在的记忆机制,揭示阿片类物质依赖戒断后精神依赖发生发展的规律并提出更有效干预复吸的新模式,取得若干具有原创性的重大研究成果,形成一支在国际药物成瘾领域具有影响力的研究团队。

(二)五年预期目标

1、阿片类物质精神依赖的神经环路

阐明长期反复使用阿片类物质对中脑腹侧被盖区-伏隔核多巴胺神经元膜特性和输入信号的功能重塑作用及分子机制;明确上述作用在阿片类物质精神依赖性中的意义;揭示长期、短期使用阿片类物质和自然奖赏刺激对上述指标的作用差异。阐明阿片类物质精神依赖对成瘾个体脑冲动控制功能的影响:以眶额叶皮质到基底外侧杏仁核、伏隔核的神经投射为研究重点,确定阿片引起冲动行为增强与脑冲动控制环路功能异常的相关性,阐明介导阿片成瘾诱发行为异常的关键脑区、关键神经元群及其分子机制。

2、阿片类物质精神依赖的神经可塑性和记忆机制

基于已建立的吗啡条件位臵偏爱、心理应激诱发复吸、Morris水迷宫的延缓逃避动机对抗任务模型等,利用分子生物学、电生理学、行为药理学等技术,在分子和行为水平阐明学习记忆中枢海马及其相关脑区在异常成瘾记忆的获得、提取、巩固和再巩固等不同阶段的重要作用;特别是在理解异常成瘾记忆的获得、提取、巩固和再巩固等不同阶段,海马兴奋性和抑制性系统的突触可塑性及其基因、蛋白信号转导通路重要作用及分子调控机制,如重要突触蛋白如GABAA受体, NMDA和AMPA受体的亚单位(NR1, NR2A, NR2B, GluR1, GluR2/3),以及与突触蛋白定位和表达密切相关的支架蛋白(SAP97, PSD95),钙调蛋白激酶CaMKIIα,MAPK和ERK等信号通路等,对于理解大脑异常记忆的神经信息加工有重要理论意义,而且将为临床治疗提供新的思路和策略。

3、阿片类物质依赖戒断后心理渴求持续存在的机制

采用潜伏复吸模型,在神经营养因子、信号转导通路及基因表达水平上,揭示阿片类物质依赖戒断后潜伏心理渴求的神经可塑性机制和时间生物学机制;在临床研究中,观察海洛因成瘾者戒断后不同时期不同条件下的稽延性戒断症状、心理渴求、认知功能及影像学变化,从学习记忆角度阐明潜伏复吸现象;确定与阿片类药物戒断后潜伏心理渴求相关的易感基因;根据上述结果,提出科学的干预策略。

4、阿片类物质精神依赖的受体和信号转导机制

阐明奖赏神经通路中阿片受体、多巴胺受体及转运体等受体及其功能相关分子的亚细胞定位调控机理,及其参与成瘾行为的调控机理,为发展新的干预成瘾行为的方法提供重要的理论基础;发现阿片受体信号转导的新途径和新机制; 阐明阿片受体信号转导分子在精神依赖中的作用,及其调控基因表达的表观遗传学机制。

5、人才培养和量化考核指标

(1) 人才培养:预计培养国家教育部“长江学者奖励计划”岗位或讲座教授、中科院“百人计划”入选人才、国家杰出青年科学基金获得者等高级人才3-6名。培养博士后若干名,培养博士35-40名,硕士60-80名。

(2) 量化考核指标:预计在国内外发表有影响力的研究成果,具体考核指标是在神经科学和药物滥用最有影响力的高影响因子杂志发表学术论文30-50篇,在国际相关领域有较高影响力的学术期刊发表论文150-200篇。发现3-5种抗复吸先导化合物,国家发明专利、实用专利等受理或授权10项左右。

三、研究方案

总体研究方案和技术路线

本项目的具体研究思路如图所示。为了阐明阿片类物质精神依赖持续存在的神经环路和分子基础这一关键科学问题,首先在阿片类物质精神依赖动物模型(海洛因和吗啡成瘾模型等)上,采用在体和离体电生理技术结合分子生物学、分子、细胞和组织成像、药理学等其它手段,对与精神依赖关系密切的重要神经环路进行解析。重点研究三个最重要的神经环路:中脑腹侧被盖区-伏隔核的多巴胺奖赏神经环路、伏隔核-海马的记忆神经环路、额叶皮质-杏仁核和伏隔核的冲动控制神经环路。揭示这些神经环路在阿片类物质长期作用下发生的重塑和在精神依赖形成和维持中的作用,阐述精神依赖长期存在的神经环路基础。在此环路水平研究的基础上,以海洛因成瘾动物行为模型和海洛因成瘾者为对象,针对成瘾的行为特征及其对神经环路的影响,结合心理、影像学和分子遗传精神病学手段,探讨精神依赖发生和心理渴求潜伏的神经和分子机制。其次,采用基因敲除、RNA干扰等分子和细胞生物学手段,在神经元和受体信号转导水平上,探讨神经环路重塑、精神依赖记忆和对阿片类物质心理渴求产生和长期持续存在的分子和信号网络,寻找抗精神依赖药物的新靶点。结合对海洛因滥用人群的调查和分子 遗传学研究,提出抗阿片类物质精神依赖的干预策略。

研究方案示意图

我们将从 “神经环路”、“记忆机制”、“心理渴求和干预策略”和“受体和信号转导”等方面,针对(1)阿片类物质对奖赏神经环路的功能重塑;(2)阿片类物质精神依赖的记忆机制;(3)阿片类物质对冲动控制神经环路的影响及其机制;(4)阿片类物质精神依赖的长时潜伏机制;(5)阿片类物质对受体功能和神经元结构的调控;(6)阿片类物质精神依赖产生的信号转导机制;(7)阿片物类质精神依赖产生的影响因素和干预策略;(8)抗精神依赖药物新靶点和先导化合物等8课题进行系统研究(见下图)。

课题设臵模式图

研究方法和技术涉及遗传、表观遗传、基因调控网络分析和建模、细胞分子生物学、受体药理学和突触可塑性、神经电生理学、神经功能影像学、神经行为学、认知心理学等学科的创新技术平台。上述8个课题在相应领域中已经具备了良好的工作积累和基础。该项目的特色在于既高度集中地面对成瘾医学领域的前沿科学问题,又切实地开展有利于临床应用的心理干预措施和药物的研发,密切地结合了重大基础研究和国家重大需求。同时,本项目的技术路线和研究方案目标明确,具有较强的创新性和切实的可行性。

课题设置

本项目设臵如下课题:

课题一:阿片类物质对奖赏神经环路的功能重塑

研究目标:

阐明长期反复使用阿片类物质对中脑腹侧被盖区-伏隔核多巴胺神经元膜特性和输入信号的功能重塑作用及分子机制;明确上述作用在阿片类物质精神依赖性中的意义;揭示长期、短期使用阿片类物质和自然奖赏刺激对上述指标的作用差异。

研究内容:

(1)在长期反复使用阿片类物质的动物脑内,在体伏隔核注射荧光分子逆向标记中脑腹侧被盖区中的多巴胺能神经元细胞体。通过全细胞膜片钳技术,记录长期反复使用阿片类物质对被标记神经元细胞膜兴奋性、动作电位和离子通道的影响,研究长期反复使用阿片类物质对中脑腹侧被盖区-伏隔核多巴胺能神经元膜特性的功能重塑作用及分子机制。

(2)利用前脑选择性NMDA受体各种亚型条件性转基因或基因敲除小鼠观察其对药物成瘾形成的影响,并用整体动物多脑区(前额叶皮层,中脑腹侧被盖区和伏隔核)同步记录的电生理技术,观察干预NMDA受体功能对中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元及GABA神经元电活动的影响并结合生物化学及电化学技术研究中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元和GABA能神经元的电活动、神经递质合成及释放的变化;利用化学损毁中脑腹侧被盖区局部GABA能神经元或利用GAD基因敲除小鼠的模式动物,研究成瘾药物对中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元电活动的影响,并观察这些动物对成瘾药物反应的行为学差异(与野生型或正常动物比较),研究长期反复使用阿片类物质对中脑腹侧被盖区-伏隔核多巴胺神经元传入信号的重塑作用。

(3)在长期反复使用阿片类物质精神依赖性动物模型上,研究干预中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元和GABA能神经元的电活动及神经递质受体信号转导对阿片类物质精神依赖性的影响,以阐明中脑腹侧被盖区-伏隔核多巴胺神经元传入信号的重塑在阿片类物质精神依赖性中的意义。

(4)比较长期、短期使用阿片类物质和自然奖赏刺激对中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元和GABA能神经元的电活动及神经递质受体信号转导作用的差异。 承担单位:复旦大学、中国科学院上海药物研究所

课题负责人:郑平

经费比例:14.1%

课题二:阿片类物质精神依赖的记忆机制

研究目标:

确定海马记忆系统与伏隔核动机系统在药物奖赏强化中的作用,特别是在成瘾异常记忆的获得、提取、巩固和再巩固等不同阶段的产生机制及分子调控机制。 研究内容:

成瘾药物不仅改变记忆系统使成瘾记忆长期存在,而且可能改变记忆系统与动机系统的神经联系,产生异常的觅药动机从而导致强迫性觅药行为。本课题研究精神依赖的记忆机制,阐明阿片类物质对学习记忆功能改变的影响,及这种异常改变与精神依赖的关系,以及造成这些变化的神经生物学机制。主要从神经环路、神经递质、细胞与分子不同层面研究以海马为中心的记忆系统与以伏隔核为中心的动机系统在药物成瘾过程中的适应性变化,以及两个系统在此过程中的相互作用在精神依赖与复吸中的作用机制。具体研究内容如下:

(1)学习记忆相关精神依赖的行为学研究:阿片类物质对于学习、记忆系统的异常改变是导致成瘾记忆长期存在的原因。本研究从巩固、再巩固、消退三个不同阶段考察阿片类物质对不同类型的记忆系统(如,习惯性记忆、空间记忆、情境记忆等)的影响,并比较研究自然奖赏(性、可口食物)记忆的巩固、再巩固与消退过程,探索阿片类物质产生病理性成瘾记忆的机制。然后应用自身给药、条件性位臵偏爱两种模型研究应激、环境线索与成瘾药物三种不同条件下诱发复吸的过程中成瘾记忆的作用。

(2)记忆与动机相关的脑结构参与精神依赖的受体机制:在成瘾记忆的形成过程中,考察杏仁中央核与终纹床核的CRF系统,蓝斑的NE系统,中脑腹侧被盖区的DA系统以及下丘脑的orexin系统作用于内侧前额叶、海马与基底外侧杏仁核等记忆相关脑区的谷氨酸系统对成瘾记忆的巩固、再巩固及消退的影响。在成瘾相关记忆被激活时,研究海马、基底外侧杏仁核、内侧前额叶皮层及丘脑室旁核到伏隔核通路的谷氨酸投射对线索、应激与药物诱发复吸的作用,特别考察AMPA受体(GluR1 、GluR2亚基)与NMDA受体(NR1、NR2亚基)两类受体亚型系统在不同条件下诱发复吸的作用。并与自然奖赏相关记忆的巩固、再巩固、消退与重建过程进行比较研究,以期从神经环路层面发现成瘾记忆的特异性,探索精

神依赖的记忆机制。

(3)成瘾记忆形成及长期存在的细胞与分子机制:阿片类物质长期使用引起的记忆与动机相关脑区神经突触可塑性改变是形成病理性记忆的基础。首先研究成瘾记忆形成、巩固与再巩固、提取与重建各阶段海马与伏隔核的LTP、LTD的变化,以及不同阶段海马与伏隔核AMPA受体GluR1亚基与GluR2亚基,NMDA受体NR1与NR2亚基含量的变化。并考察改变AMPA、NMDA受体不同亚基的含量对成瘾记忆的影响。在此基础上进一步研究CalMKⅡ转导通路对海马、伏隔核LTP、LTD的影响,以及在成瘾记忆形成不同阶段中的作用。

阿片类物质激活相关受体后作用于cAMP/PKA/CREB通路调节基因的表达与蛋白质的合成,蛋白磷酸酯酶1(protein phosphatase 1, PP1)与cAMP反应元件结合蛋白2(CREB2)是cAMP/PKA/CREB转导通路的关键环节,并且是目前已知的两个抑制长时记忆形成的分子。本研究在成瘾记忆形成的不同阶段,检测海马、前额叶皮层、基底外侧杏仁核与伏隔核、背侧纹状体等记忆与动机相关脑区记忆促进基因arc,BDNF与记忆抑制基因CREB2、PP1的甲基化程度与 mRNA水平的变化及其与相应行为的对应关系。探索阿片类物质调节这些基因表达影响成瘾记忆的形成、巩固,从而导致成瘾记忆的长期存在的分子机制。

(4) 胚胎期接触阿片类物质对日龄小鸡GABA与Glu系统发育及成瘾记忆形成的影响:利用鸡胚脑内神经递质系统较清晰的发生时间顺序的特点,从神经发育的角度,研究早期接触阿片类物质对GABA与Glu系统发育(受体密度、亲和力)的影响,特别是GABA、Glu系统异常对上纹状体腹核(IMHV)、旁嗅球叶(LPO)、海马LTP与LTD的影响机制,以及这些变化对出生后日龄小鸡学习记忆功能与成瘾易感性改变的关键时间窗口及作用机制。

承担单位:中国科学院心理研究所、北京大学

课题负责人:隋南

经费比例:10.3%

课题三:阿片类物质对冲动控制神经环路的影响及其机制

研究目标:

阐明阿片成瘾个体冲动行为增强与其脑冲动控制环路功能异常的相关性;阐

明介导阿片成瘾行为的关键脑区,以眶额叶皮质到基底外侧杏仁核、伏隔核为重点;阐明介导阿片成瘾冲动行为的关键神经元群,以谷氨酸能和多巴胺能神经元群为重点;以NMDA-NR2B为重点,阐明介导阿片成瘾冲动行为的分子机制。 研究内容:

(1)阿片类物质诱发冲动行为异常的神经环路:在动物认知冲动模型(delayed reinforcement paradigm,DR和Go-Nogo paradigm,Go-Nogo)上,采用多通道同步记录技术,在动物清醒、自由活动状态下,① 检测急、慢性吗啡处理和戒断的大鼠冲动相关脑区(OFC、BLA、NAc)神经元及神经元集群放电活动与冲动行为的相关性;②选择性损毁OFC、BLA或NAc,观察动物冲动行为及其它两个脑区神经元放电改变,分析不同核团在诱导和维持冲动行为中的作用;③检测OFC、BLA、NAc内 DA及谷氨酸代谢水平、DA及谷氨酸受体表达的改变及其与冲动行为、神经元放电活动的相关性。

(2)阿片成瘾戒断后冲动控制障碍的突触机制:1)用在体电生理学方法检测吗啡CPP及SA模型大鼠海马到伏核的谷氨酸能通路上LTP的表达变化;吗啡CPP或SA消退后,LTP变化是否随之减弱或消失,给予小剂量吗啡诱导CPP或SA重建后,LTP的易化是否重现。同时观察上述LTP的易化是否与该核团NR2B亚基蛋白水平的增加及ERK磷酸化水平升高相关。2)制备上述脑核团脑片,用全细胞膜片钳法,检测吗啡CPP及SA模型大鼠NAc脑片神经元LTP增强是否以NR2B亚基蛋白水平改变为主、NR2B亚基蛋白水平改变,进而研究NR2B亚基插膜增加的原因是否是与Src磷酸化水平增加及NR2B亚基亲和力改变有关。3)比较前脑NR2B过表达与野生型大鼠对吗啡诱导的CPP及SA模型形成、重建的敏感性差异;检测NR2B过表达大鼠NAc、Hip脑片神经元NMDA受体活化引发AMPA受体插膜的变化与LTP发生相关。

(3)阿片成瘾行为控制障碍与新基因转录及其蛋白质合成的相关性:采用功能分类信号转导基因芯片技术、Western-blotting、Northern-blotting,以及放射自显影等方法,结合行为药理学技术,在单针吗啡诱导行为敏化小鼠模型、5-HT/DA双重功能低下大鼠模型,阐明不同脑区cAMP-PKA和CaM-CaMK信号转导基因与单针吗啡诱导行为敏化的关系,进一步探讨单针吗啡诱导小鼠行为敏化是否与新基因及其蛋白合成有关。

承担单位:北京大学

课题负责人:崔彩莲

经费比例:10.4%

课题四:阿片类物质精神依赖的长时潜伏机制

研究目标:

确定神经营养因子对阿片类药物依赖戒断后潜伏心理渴求的调节;阐明ERK和mTOR信号转导通路在阿片类药物依赖戒断后潜伏心理渴求中的作用;明确阿片类药物依赖戒断后潜伏心理渴求的时间生物学机制。

研究内容:

该课题针对药物依赖戒断后潜伏心理渴求的现象,研究成瘾性物质精神依赖的长时潜伏的神经生物学机制:

(1)神经营养因子系统(BDNF、GDNF、NT3等)及其受体后信号通路在阿片类物质依赖戒断后心理渴求的产生、维持及长期潜伏过程中的变化规律及其作用机制。

(2)细胞外调节激酶(ERK)和mTOR信号蛋白在边缘系统(伏隔核、杏仁核和额叶皮层)中的分布和功能定位,以及ERK和mTOR信号通路在阿片类药物依赖戒断后心理渴求的产生、维持及长期潜伏过程中的变化规律及其作用机制。

(3)节律基因在阿片类药物依赖戒断后潜伏心理渴求中的作用:① 从动物的行为学、分子生物学和神经药理学等方面研究确定与潜伏心理渴求发生有关的特异性脑区和特异性节律基因。② 确定与药物依赖戒断后潜伏心理渴求相关脑区中特异性近日节律基因上游激活机制。③确定药物依赖戒断后潜伏心理渴求相关脑区中特异性近日节律基因下游调节目的蛋白。

承担单位:北京大学、复旦大学

课题负责人:陆林

经费比例:11.3%

课题五:阿片类物质对受体功能和神经元结构的调控

研究目标:

阐明奖赏神经通路中阿片受体、多巴胺受体、转运体等及其功能相关分子的亚细胞定位调控机理,及其参与成瘾行为的调控机理,为发展新的干预成瘾行为的方法提供重要的理论基础;发现阿片类物质精神依赖形成过程中中脑-边缘和中脑-皮质多巴胺通路神经元骨架结构的重塑与形成精神依赖的关系,明确RhoGTPase家族和Arc蛋白在阿片类物质诱导的突触结构可塑性变化中的调控作用及其机制。

研究内容:

(1)奖赏神经通路神经元中受体功能的调控机理及其意义:研究奖赏神经通路神经元是否可以通过改变多种受体及其相关膜表面分子在细胞表面的数量,对神经元兴奋性进行调控,从而产生特定的生理及病理功能。应用免疫组织化学、电子显微镜、生物化学等方法,研究MOR、DOR等阿片受体亚型、多巴胺受体及转运体、其他G-蛋白偶联受体及其功能相关分子(如离子通道等)的细胞及亚细胞定位;应用细胞生物学方法和电生理方法研究这些受体和离子通道对神经元功能进行调控的机理。

(2)阿片类物质产生依赖的受体调控机理:研究吗啡长期刺激、撤回等因素对以上受体或转运体分布、相互作用的影响,及其与阿片类物质依赖的关系。主要包括以下三方面:应用分子原位杂交、免疫组织化学及电镜技术等研究奖赏神经通路中阿片受体在吗啡长期处理、撤回等条件下的细胞和亚细胞定位及其改变;阿片受体及其功能相关受体等分子的相互作用机理,及其对阿片受体功能的调控作用;应用细胞生物学方法和电生理方法研究阿片受体在细胞内转运的分子机理,以及阿片受体在细胞表面运动的调控机理。

(3)中脑-边缘和中脑-皮质通路神经元结构变化与产生阿片类物质精神依赖的关系:研究阿片类物质(海洛因、吗啡)对中脑腹侧背盖区(VTA)多巴胺神经元投射区伏隔核、杏仁核、海马和前额叶皮质(mPFC)神经元结构重构作用,探讨Rho-GTPase家族成员RhoA、Rac 1和Cdc42,以及Arc蛋白在阿片类物质引起的神经元突触重构中的作用及其调控的分子机制。利用大鼠奖赏学习和强迫用药两个行为模型,以细胞骨架相关的即时基因表达产物Arc蛋白作为神经元骨架重塑事件的标记,初步筛选出神经元骨架重塑事件可能发生的部位和时间,并以突触骨架主要组成成分F-actin骨架为核心,进一步研究这些脑区内F-actin 的

动态变化以及调节此过程的具体分子生物学机制。

(4)研究在体分子特异性干预技术:在受体功能调控机理研究基础上,设计减少吗啡依赖的新的分子干预方法;利用特异性工具药在调节F-actin动态变化的信号通路的不同层次实施干预 (如NMDA受体阻断剂MK801,ROCK抑制剂Y27632以及F-actin 聚合抑制剂Latrunculin A, Arc 基因 RNA 干扰慢病毒技术),观察对骨架重塑的干预是否会影响精神依赖的形成。

承担单位:中科院上海药物研究所、中科院上海生命科学研究院神经科学研究所 课题负责人:刘景根

经费比例:12.6 %

课题六:阿片类物质精神依赖产生的分子基础

研究目标:

发现阿片受体信号转导的新途径和新机制;探索阿片受体信号转导分子在精神依赖中的作用及基因表达调控的表观遗传学机制。

研究内容:

(1)阿片受体信号转导分子作用的新途径和新机制:①通过多种学习记忆模型,研究敲除β-arrestins 基因对小鼠学习记忆能力的影响,然后过表达β-arrestin,检测基因敲除小鼠受损的学习记忆的恢复情况;观察β-arrestin基因敲除对神经元突触化学组成和超微结构的影响, 分析β-arrestin基因敲除对神经元突触的短期和长期可塑性的影响;主要集中在β-arrestin对PDE4/PKA和MPAK信号通路的调控上。观察学习前后β-arrestin和PDE4/PKA形成复合物情况及亚细胞定位。同时还观察学习刺激前后MPAK信号通路的改变。②采用斑马鱼模式生物学系统,在整体水平观察GRK对神经系统发育的影响以及相关蛋白的解救实验,明确GRK在胚胎神经系统发育中的作用。过表达或RNA干扰调控GRK的表达,观察其对神经元发育和结构可塑性的影响。研究GRK在原代神经元中的亚细胞定位,并观察绿荧光蛋白融合的GRK在神经元突起生长过程中的动态分布。筛选和神经发育、突触可塑性相关的GRK相互作用蛋白,确定GRK和其相互作用蛋白结合的关键功能域;研究比较GRK的突变体和野生型蛋白对神经元形态的影响,验证GRK调控突触可塑性的分子机制。在胚鼠的大脑中转

染荧光蛋白示踪神经细胞,并干扰GRK的表达,在不同胚胎发育时期检测大脑皮层神经元的发育;研究比较GRK基因敲除小鼠和野生型小鼠不同核团神经元的形态及突触功能可塑性的差异;并通过相关学习记忆模型,检测GRK敲除对小鼠学习记忆的影响。

(2) 心理应激在精神依赖过程中对海马组合突触可塑性的作用及机制: 采用心理应激诱发复吸的动物模型,研究戒断等心理应激因素对精神依赖动物的海马LTP/LTD的组合突触可塑性影响,并重点研究精神依赖对NMDA和AMPA受体及各亚单位 (NR1, NR2A, NR2B, GluR1, GluR2/3)表达与组成、及下游的信号传导通路的改变及其对突触可塑性的调控,以及它们对与突触蛋白定位和表达密切相关的支架蛋白(SAP97, PSD95),对LTP的维持起调节作用的关键信号分子如CaMKIIα,MAPK和ERK等信号通路的影响。利用抑制AMPA受体功能而特异性阻断LTP的短肽,首先研究其对精神依赖所致的异常海马可塑性的影响及分子机制。同时,观察当LTP被阻断时,精神依赖行为有何改变,及行为改变所伴随的细胞分子的适应性变化。阐明心理应激触发毒品渴求和复吸的海马突触可塑性机制及其分子调控通路。

(3) 研究阿片类物质对相关脑区内表观遗传学修饰的影响及对成瘾相关基因表达的调控:检测成瘾、戒断和复吸对大鼠成瘾相关脑区如伏隔核、前额叶,杏仁核和海马中表观遗传学修饰如组蛋白乙酰化、甲基化等水平改变的影响。检测成瘾、戒断和复吸对大鼠成瘾相关脑区如伏隔核、前额叶、杏仁核和海马等fos、BDNF、AGS3及CDK5等基因表达水平及其启动子区组蛋白修饰的影响。干预成瘾大鼠相关脑区表观遗传学修饰如组蛋白乙酰化、甲基化等水平及相关基因表观遗传学修饰,检测表观遗传学修饰对成瘾行为的调控作用。采用Chip-on-chip的方法筛选成瘾引起的基因启动子区域表观遗传学修饰的变化,进而筛选出阿片类药物成瘾相关联基因。

承担单位:复旦大学,中科院昆明动物研究所

课题负责人:马兰,曹军

经费比例:18%

课题七:阿片类物质精神依赖产生的影响因素和干预策略

研究目标:

研究海洛因依赖者戒断后不同时期的稽延性戒断症状分布、对毒品的渴求、行为学、神经生物学指标及神经影像学变化;确定自然、应激和环境线索诱导状态下稽延性戒断症状、神经生物学指标和影像学的变化趋势,阐明心理渴求增加导致复吸的学习记忆机制;确定一批具有自主知识产权的海洛因依赖易感基因位点;根据上述研究结果和数据汇总,建立一个科学的为临床开展药物依赖的诊断、治疗、预防及风险度评估的综合模式。

研究内容:

(1)阐明海洛因依赖者戒断后不同时期的稽延性戒断症状、渴求、焦虑、抑郁、行为特征、神经生物学指标和神经影像学的长期变化及神经机制:采用前瞻性队列研究方法,选择符合纳入标准的海洛因依赖戒断者,经知情同意之后进入,基线时进行临床心理学量表评估和神经生物学等检查,建立样本资源库和信息数据库。对所有研究对象进行2-3年(至少2年)的随访观察,对所有研究对象进行相关量表的评估、抽血,并进行尿液检测以了解其复吸情况,发现不同的稽延性戒断症状、渴求、焦虑、抑郁等指标随时间的变化规律及变化幅度。根据随访结果,应用巢式病例对照研究的手段选中研究对象,对其进行神经生物学检测。根据基线量表评分和神经生物学检测结果,选取部分对象进行神经影像学检查。探求影响复吸的神经生物学因素和神经生物学机制。

(2)探讨不同阿片依赖戒断时期,应激和药物相关环境线索暴露诱发海洛因依赖者心理渴求导致复吸的学习记忆机制、对冲动行为的影响、神经影像学的变化和可能的干预措施及神经机制:选取分别戒断1个月、3个月、6个月、1年和2年的海洛因戒断者,在海洛因相关记忆唤起前后给予社会心理应激,研究海洛因成瘾者在戒断不同时期应激对海洛因相关线索记忆唤起和巩固过程的影响。采用药理学方法,观察影响学习记忆的药物(包括β-去甲肾上腺素受体拮抗剂,α2-去甲肾上腺素受体激动剂,皮质醇,皮质醇合成抑制剂等)对应激产生的海洛因相关线索记忆唤起和再巩固过程影响的作用,并应用神经影像学方法探讨应激对海洛因相关线索记忆过程的神经生物学机制。同样选取不同戒断时间的海洛因戒断者,采用社会心理应激的方法和药物相关环境线索,观察药物相关环境线索对海洛因成瘾者冲动行为的影响,并采用药物等干预手段和神经影像学方法探

讨应激和药物相关环境线索暴露影响海洛因成瘾者冲动行为的神经机制。

(3)确定药物成瘾相关的易感基因:以各种内源性表型为分组依据,在海洛因依赖患者中对候选基因进行单核苷酸多态性的检测,确定与海洛因依赖特定内表型相关的易感基因。对易感基因进行调控区域多态性位点和甲基化状态的研究,初步探索影响基因表达水平的分子机制。在正常人脑组织标本中检测mRNA等位基因表达不平衡 mRNA allelic expression imbalance (AEI),确定与特定成瘾性内源性表型相关的基因调控变异。

承担单位:北京大学中国药物依赖性研究所、复旦大学

课题负责人:David Saffen

经费比例: 9.9%

课题八:抗精神依赖药物新靶点和先导化合物

研究目标:

以阿片类物质精神依赖相关的基因和蛋白质为切入点,发现新药的潜在靶标;明确咪唑啉受体等靶点参与阿片类物质精神依赖的生物学机制;获得针对精神依赖相关的潜在药物靶标的先导化合物。

研究内容:

(1)利用已知靶点发现抗精神依赖和复吸的先导化合物:根据文献报道和我们的研究发现,一些非阿片受体系统被激活或阻断后,能显著对抗阿片依赖和复吸。本部分以抗阿片依赖作用比较明确的多巴胺D3受体、NMDA受体NR2B亚基和大麻CB1受体为靶点,通过计算机辅助设计,虚拟筛选和组合化学技术设计、合成针对上述3个靶点的化合物,通过生物学筛选发现具有自主知识产权、抗阿片精神依赖和复吸活性强的先导化合物,为新作用机制防阿片复吸药物的研发提供坚实的基础。

(2)发现新的抗阿片精神依赖的潜在靶点:在前期基因组和蛋白质组工作的基础上,以阿片类物质精神依赖相关的基因和蛋白质为切入点,研究咪唑啉受体,水通道4(aquaporin 4,AQP4)和磷脂酰乙醇胺结合蛋白(PEBP)抗阿片精神

依赖和复吸作用及神经生物学机制,为防复吸药物研发提供新的潜在靶标。 ①咪唑啉受体对阿片精神依赖和复吸的调节,上调或下调脑内咪唑啉受体表达对阿片依赖及复吸的影响。咪唑啉受体不同剪接变体的结构、功能特点及其调节阿片依赖和复吸中的机制。②AQP4对阿片精神依赖和复吸的调节,利用AQP4基因敲除小鼠研究AQP4在阿片依赖和复吸中的作用。从神经突触可塑性方面探讨AQP4调节阿片依赖、复吸的机制。从神经元再生方面探讨AQP4调节阿片依赖、复吸的机制。③PEBP对阿片精神依赖和复吸的调节,阿片依赖、戒断和复吸不同阶段PEBP差异表达的脑区特异性和时程特异性。上调或下调脑内PEBP表达对阿片依赖和复吸的影响。从脑内胆碱能系统功能和对G蛋白偶联受体信号调节角度探讨PEBP调节阿片依赖和复吸的机制。

(3)海洛因精神依赖的特征及多种靶点药物干预海洛因精神依赖和复吸:比较海洛因依赖和非依赖状态渴求和复发的行为学特征;探索自然戒断以及条件性戒断对海洛因觅药行为的影响;揭示海洛因精神依赖和复发的时空特征。查明海洛因奖赏和戒断诱导两种心理渴求的主要神经通路;发现新的调节通路和信息流的特征。基于海洛因与自然奖赏选择过程的大鼠海洛因复吸的新模型;查明伏隔核乙酰胆碱与多巴胺神经系统的交互作用在海洛因复吸中的作用。查明伏隔核谷氨酸与多巴胺神经系统的交互作用在海洛因复吸中的作用。初步确定胆碱能、谷氨酸能以及五羟色胺能受体系统在海洛因复吸中的作用。初步确定海洛因复吸胆碱能和谷氨酸受体以及偶联的信号转导分子的表达特征。

(4)伏隔核神经元树突的重塑与海洛因复吸的关系:观察海洛因精神依赖和复吸过程中伏隔核核部和壳部神经元树突棘的动态变化和特征。探索伏隔核核部和壳部神经元树突棘形态变化的分子机制尤其是AMPA受体的激活和F肌动蛋白的聚集的关系。探索伏隔核核部和壳部神经元树突棘形态变化的机制及与LTP和LTD的关系。

(5)评价多种靶点药物干预海洛因精神依赖和复吸的药效学特征:选择性地筛查主要神经递质系统与阿片精神依赖和复吸的关系, 在探索海洛因复吸的信号转导分子基础上确定抗精神依赖和复吸的药物靶点。在明确几种主要抗复吸药物的作用特点,重点评价各种联合干预海洛因复吸的可行性和有效性。重点发现

防治精神依赖和复吸的分子靶标。

承担单位:军事医学科学研究院毒物药物研究所、宁波戒毒研究中心 课题负责人:李锦

经费比例:13.5%

四、年度计划

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范文八:植物分类图片

3)脉序

6)叶裂

7)叶尖

8)叶基

4 营养器官其它特征 1)各种变态 2)乳汁 3)毛

5 花花的结构、花粉和胚囊的形成、胚的发育、苹果的解剖结构 1)单生花:顶生花、腋生花 2)花序:

A 无限花序:其开花顺序是花轴下部的花先开,渐及上部,或由边缘开向中心。

车前 白菜

丁香

玉米雌花序

人参 胡萝卜

花楸树 无花果

B 有限花序:指花序中最顶点或最中心的花先开,渐及下边或周围。

3)类型:

A 对称:整齐花、不整齐花

B 花被:

C 雌雄蕊:雌雄同株、雌雄异株、杂性同株、杂性异株 4)组成:

A 花萼:萼距、冠毛

B 花冠类型:

旱柳

桃花

向日葵

党参

益母草

蒲公英

桃花

C 花瓣与花萼或其裂片在芽内的排列方式:

D 雄蕊:类型、花药着生方式、花药裂开方式

E 雌蕊:类型、子房位置、胎座类型、心皮数目、

6 果 1)单果: A 肉质果 真果:浆果、柑果、核果

葡萄

假果:瓠果、梨果

苹果

西瓜、黄瓜

B 干果

向日葵

板栗

小麦、玉米、稻

臭椿、香椿

裂果:夹果、蓇葖果、角果、蒴果

豆科 罂粟 白菜、油菜

牡丹、芍药、梧桐

荠菜

闭果:瘦果、坚果、颖果、翅果、分果

分果

伞形科(胡罗卜)

范文九:动物分类及图片

动物的分类

爬行类动物、飞禽类动物、哺乳类动物、昆虫类动物、家禽类动物、鱼类动物、食肉类动物。

爬行类动物

:

蛇 蜥蜴

蛇 蜥蜴 壁虎 、龟、鳖、鳄鱼等 属于脊椎动物亚门。它们的身体构造和生理机能比两栖类更能适应陆地生活环境。身体已明显分为头、颈、躯干、四肢和尾部。颈部较发达,可以灵活转动,增加了捕食能力,能更充分发挥头部眼等感觉器官的功能。骨骼发达,对于支持身体、保护内脏和增强运动能力都提供了条件。用肺呼吸,心脏由两心耳和分隔不完全的两心室构成,逐步向把动脉血和静脉血分隔开的方向进化。大脑结构比两栖类有了进一步发展,感觉器官也增加了复杂程度,功能增强。 在爬行动物的生殖发育过程中,卵的结构和胚胎发育也出现一些变化,卵外包着坚硬的石灰质外壳,能防止卵内水分的蒸发,同时是体内受精,摆脱了生殖发育中受精时对水的依赖;胚胎发育中出现羊膜和羊水,胚胎可以在羊水中发育,既可防止干燥,又能避免机械损伤。 爬行动物在中生代很繁盛,几乎遍布全球,恐龙就是当时的代表。以后由于气候和地壳的变动,绝大多数种类灭绝。现存种类约5000多种,常见的有蜥蜴、蛇、龟、鳖、鳄鱼等。 爬行纲是体被角质鳞或硬甲、在陆地繁殖的变温羊膜动物(Amniota)。是一支从古两栖类在古生代石炭纪末期分化出来产羊膜卵的类群,它们不但继承了两栖动物初步登陆的特性,而且在防止体内水分蒸发,以及适应陆地生活和繁殖等方面,获得了进一步发展。爬行类是真正的陆栖脊椎动物,同时古爬行类还是鸟、兽等更高等的恒温羊膜动物的演化原祖,因此,本纲动物在脊椎动物进化中具有承上启下、继往开来的重要意义。 爬行纲在地质史的中生代曾盛极一时,种类和数量极其繁多,在中生代的末期出现衰退。现存种类只包括鳄、龟、蜥蜴和蛇等动物。其中个体最大的是产于亚洲东南部的网蟒(Python reticulatus),全长可达9.9m,而最小的蜥蜴为斑点圆趾虎(Sphaerodactylus argus),全长却只有36mm。除南极地区外,分布几乎遍及全球而尤以南半球的种类更为繁多,能栖息于平原、山地、森林、草原、荒漠。海洋和内陆水域等各种生活环境,少数几种蜥蜴(西藏沙蜥 Phrynocephalus theobaldi、红尾沙蜥 P. erythrurus)的最高垂

直分布点可达海拔五千多米的青藏高原寒漠地带。 爬行动物真正脱离水环境的特点

爬行动物是体被鳞片或硬甲、

在陆地繁殖的变温羊膜动物。

爬行动物由石炭纪末期的古代两栖类进化而来,是真正适应陆栖生活的最高等的变温脊椎动物。

飞禽类动物:

老鹰 鸽子

老鹰 鸽子 麻雀 巴哥 外形方面的共同特征是身体表面有羽毛。鸟的羽毛与哺乳动物的毛不同,哺乳动物的毛是一根一根的,而鸟的羽毛(正羽)是一片一片的。鸟都是用蛋繁殖后代的,多数鸟都是善于飞行的,但也有少数鸟不善于飞,甚至不会飞。只要是符合鸟的共同特征的动物,无论它们会不会飞,无论它们生活在什么环境,都是鸟。它们的形态结构与飞翔生活相适应的特点是①身体呈仿锤形。②全身覆盖羽毛,绒羽生在正羽下面,保持体温恒定,体温较高达42℃。③骨骼中空,减轻体重。④没有牙齿,有角质喙。⑤大肠极短,无膀胱,粪便随时从泄殖腔排出。⑥有气囊和肺,双重呼吸。绝大多数鸟类有筑巢、孵卵和育雏的行为。鸟类的繁殖有明显的季节性,一般都在春季和夏初。大多数鸟类每年繁殖一窝,少数鸟类繁殖好几窝.鸟的羽毛可分为正羽、绒羽和纤羽,鸟类的羽毛定期更换,叫做换羽。多数鸟类的羽毛在秋季全部脱落更换,更换后的新羽叫做冬羽,待第二年春季再更换一部分或全部,更换后的羽毛叫做夏羽。冬羽和夏羽的颜色往往不一样。飞羽和尾羽的更换一般左右对称,即成对脱落成对长新羽,这样在换羽过程中可不影响飞翔。

哺乳类动物:

兔子 狗

兔,狗,猫,老鼠

最重要的特征是:智力和感觉能力的进一步发展;保持恒温;繁殖效率

的提高;获得食物及处理食物的能力的增强;体表有毛、胎生,一般分头、颈、躯干、四肢

和尾五个部分;用肺呼吸;体温恒定,是恒温动物;脑较大而发达。哺乳和胎生是哺乳动物最显著的特征。

胚胎在母体里发育,母兽直接产出胎儿。母兽都有乳腺,能分泌乳汁哺育仔兽。这一切涉及身体各部分结构的改变,包括脑容量的增大和新脑皮的出现,视觉和嗅觉的高度发展,听觉比其他脊椎动物有更大的特化;牙齿和消化系统的特化有利于食物的有效利用;四肢的特化增强了活动能力。有助于获得食物和逃避敌害;呼吸、循环系统的完善和独特的毛被覆盖体表有助于维持其恒定的体温,从而保证它们在广阔的环境条件下生存。 胎生、哺乳等特有特征,保证其后代有更高的成活率及一些种类的复杂社群行为的发展。 昆虫类:

蝗虫 蜜蜂

蝗虫、蚜虫、蝽、蜻蜓、蝴蝶、蛾、螳螂、螽斯、蝉、苍蝇、蜜蜂、胡蜂 :熊蜂、麦蜂、无刺蜂、壁蜂、切叶蜂。蜜蜂 蜜蜂指蜜蜂科所有会飞行的群居昆虫,采食花粉和花蜜并酿造蜂蜜。其细胞沉积现象,也是唯一在细胞中有铁矿物沉积现象的真核生物。蜜蜂群体中有蜂王、工蜂和雄蜂(Drone)三种类型的蜜蜂,群体中有一只蜂后(有些例外情形有两只蜂后),1万到15万工蜂,500到1500只雄蜂。蜜蜂源自于亚洲与欧洲,由英国人与西班牙人带到美洲。蜜蜂为取得食物不停的工作,白天采蜜、晚上酿蜜,同时替果树完成授粉任务,为农作物授粉的重要媒介。

家禽类动物:

鹅 鸭

猫 鸡 鸭 鹅 鸽 鹌 鹑

鹚 多数真鸭(包括由于个体大小和体形原因而被不正确地称为雁的几种鸟)与天鹅和雁不同,具有下列特征:雄鸟每年换羽两次;雌性每窝产卵数较多,卵壳光滑;两性的腿上覆盖着相重叠的鳞片;叫声和羽毛显示出某种程度的性别差异。所有真鸭,除翘鼻麻鸭和海鸭,都在头一年内性成熟,仅在繁殖季节成对,不像天鹅和雁那样成熟较晚且终生配对。根据鸭的特有行为,鸭可分为钻水鸭、潜水鸭和栖鸭3个主要类群。绿头鸭是一种典型的钻水鸭,是大部分家鸭的祖先。栖鸭如莫斯科鸭有长爪,是最喜欢树栖的鸭。潜水鸭包括海洋种类最多。绿头鸭春天从南方飞到北方产卵,秋天再飞到南方越冬。它们被人类驯养后,便失去了迁徙的飞性,而且人们为了获得更多的鸭蛋,不让它们停产抱孵。时间一长,家鸭就失去了孵蛋的本领。鸭子的眼睛有360度视域,不用转头就可以看到身后。 鱼类动物:

鲤鱼 鲨鱼

鲤鱼 草鱼 鲨鱼 热带鱼 沙丁鱼 水仙鱼 终生生活在水中,用鳃呼吸,用鳍辅助身体平衡与运动的变温脊椎动物。已探明的约2000余种,是脊椎动物亚门中最原始最低级的一群。鱼肉富含动物蛋白质和磷质等,营养丰富,滋味鲜美,易被人体消化吸收,对人类体力和智力的发展具有重大作用 。鱼 体的其他部分可制 成鱼肝油 、鱼胶、鱼粉等 。 有些鱼类如金鱼 、热带鱼等体态多姿 、色彩艳丽,具有较高的观赏价值。钓鱼是有益于身心健康的运动,受到世界各国人民的喜爱。此外,某些鱼类如食蚊鱼等对消灭疟疾、黄热病等传染媒介,有益人类健康。 分类 鱼类一般分无颌和有颌两大类。 无颌类 脊椎呈圆柱状,终身存在,无上下颌。起源于内胚层的鳃呈囊状,故又名囊鳃类;脑发达,一般具10对脑神经;有成对的视觉器和听觉器。内耳具1或2个半规管。有心脏,血液红色;表皮由多层细胞组成。偶鳍发育不全,有的古生骨甲鱼类具胸鳍。对无颌类的分类不一,一般将其分为:盲鳗纲、头甲鱼纲、七鳃鳗纲、鳍甲鱼纲。 有颌类 具上下颌 。多数具胸 鳍和腹鳍 ;内骨骼发达,成体脊索退化,具脊椎,很少具骨质外骨骼。内耳具 3 个半规管。鳃由外胚层组织形成。由盾皮鱼纲、软骨鱼纲、棘鱼纲及硬骨鱼纲组成 。其中盾皮鱼纲和 棘 鱼 纲只有化石种类。分布在世界各地,主要栖息于低纬度海区,个别种类栖于淡水。现存种类分属板鳃亚纲和全头亚纲。板鳃亚纲约 600余种,中国约180种,以南海为多。全头亚纲有3科 6属约30

余种,中国约2科

3属约

5种。硬骨鱼纲内骨骼已骨化 ,具骨缝,头部常被膜骨,体被硬鳞或骨鳞。是现生鱼类最繁茂的一大分支,可分为总鳍亚纲、肺鱼亚纲和辐鳍亚纲等 3亚纲。辐鳍亚纲是最多的一个类群。其中鲈形目种类最多,除鲤形目分布于淡水、鲑形目多为溯河性鱼类外,其他各目主要分布在海洋。当今世界渔业生产中以鲱形目和鳕形目的产量最高,鳕类次之,两者产量接近当年世界渔业总产量的一半。中国近海的硬骨鱼类有2000多种,淡水硬骨鱼类有700多种。 鱼体构造和生命活动 鱼类虽是最低等的脊椎动物,但已具有骨骼、肌肉及消化、循环、呼吸、排泄、生殖、神经感觉等相当完备的器官系统,能够进行极其多样化的生命活动。其形态构造除与系统发育有关外,更反映了对水环境的适应性。 外部形态和运动 鱼类的体型对其生活环境的适应性主要表现在:在水体上层生活的鱼一般呈纺锤形,在海底生活的鱼呈扁平型,珊瑚礁鱼类多为侧扁型,营潜居生活的呈圆筒型。某些在海藻中生活的鱼表现为拟态体型,金枪鱼呈鱼雷形体型,适宜快速游泳。鱼类的运动主要靠按节排列于身体两侧的肌肉交替收缩,使体躯与尾鳍左右摆动而前进,其他鳍起平衡与转向作用。 某些 鱼的 鳍 经变态后还具有攻击、自卫、摄食、生殖、发声、爬行、滑翔、跳跃、攀缘、呼吸等功能。鳔能调节鱼体比重,帮助浮沉。 皮肤、鳞和体色 鱼的皮肤包括表皮和真皮两部分。表皮由几层活细胞组成,其间分布粘液细胞,以减少摩擦和保护机体。珠星是局部表皮细胞角质化的产物,与繁殖活动有关。少数鱼类的毒腺和发光器是表皮的衍生物。 鱼鳞分盾鳞、硬鳞和骨鳞。软骨鱼的鳞片称盾鳞。硬鳞与骨鳞通常由真皮产生而来。骨鳞覆瓦式排列便于行动和保护鱼体。不少快速游泳与营潜居生活的鱼,鳞片常退化或消失。 鱼类的体色常是背部深腹部浅,这是与环境相适应的保护色 。 但生活在珊 瑚 礁中的鱼类往往有艳丽的色彩和斑纹,一般分保护色和警戒色两种。 骨骼和肌肉 鱼类具有发达的中轴与附肢骨骼,对于保护中枢神经、感觉器官与内脏,支持体驱以及整个身体的活动有重要作用。中轴骨骼由头骨(胸颅与咽颅)和脊柱组成。咽颅是围绕消化道最前端的一组骨骼,用来支持口和鳃。脊柱由许多块椎骨组成。 鱼类的平滑肌和心脏肌与高等动物无大差别,但横纹肌分节现象明显,分为体节肌和鳃节肌。躯干部肌肉按节排列呈弓形。 摄食和消化 鱼类的食性通常分为 4 种类型 。 滤 食性,如鲢、鳙、沙丁鱼等食浮游生物 ;草食性 ,以草鱼为典型;肉食性 ,如鱤、狗鱼、乌鳢、带鱼 、青鱼等 ;杂食性,如鲤鱼。 食肉类动物:

老虎 豹

虎,豹,狮,猎狗,猫, 食肉动物大致分为两类,体重低于15公斤至20公斤的食肉动物和体重高于15公斤至20公斤的食肉动物,前者一般以啮齿目动物、昆虫及体重小于它们的动物为食,而后者则把猎食目标瞄准体形同它们相当或超过它们的动物。不过,猎杀这些大型动物将耗费很多能量,在粗略估计食肉动物的体形之后,研究人员认为,它们猎杀大型动物耗费的体力是猎食小型动物的两倍。 此外,研究人员还注意到,体形最大的食肉动物无论采用两套捕食方法中的哪一套,似乎都难以获得足够食物。体形最大的食肉动物,如狮子、北极熊,它们大部分时间通过休息或缓慢移动保存体力,它们总体能量摄入和开支比率通常低于对其体形的估计值。小型食肉动物可以采用“高成本、高回报”战略,捕食大型猎物,体形仍可以变得更强壮,但大型食肉动物却没有“高成本、高回报”战略可供选择。根据这一点,卡波尼研究小组推测,食肉动物体重一旦超过1000公斤左右,它们的生存能力将面临严峻考验。而事实也确实如此,比如,已灭绝体形最大的食肉动物——短面熊,体重达到800公斤至1000公斤,而现存体形最大的食肉动物——北极熊的平均体重则会小一些。 研究人员指出,即便像霸王龙等体形较大的食肉恐龙,所需要的能量大概同体重1000公斤的哺乳动物持平。不过,这一门槛在海洋可能有较大差异,海洋更高的生产率意味着大型海洋动物可以不费吹灰之力便能填饱肚子。美国新墨西哥大学生态学家詹姆斯·布朗说,海洋的这点益处可以让鲸鱼等大型食肉哺乳动物体形变得越来越庞大。

范文十:阿片类物质依赖与抑郁症状的临床分析

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.07.158

  本文通过对服刑人员进行筛查,检出符合ICD-10诊断标准的阿片类物质依赖综合症的患者150例,再从150例精神疾病患者中检出符合ICD-10抑郁症诊断标准的患者20例(13.33%)。现将其临床资料分析如下。

  资料与方法

  本组患者20例,男8例(40%),女12例(60%);年龄26~62岁,平均41.5±10.6岁。病前性格:外向14例(70%),内向6例(30%)。全部患者均无内源性抑郁家族史。首次提请鉴定15例(75%),2次提请复核5例(25%)。

  吸食毒品情况:初次吸毒年龄16~44岁,平均24.31±8.44岁。稳定吸毒时间2~20年,平均9.38±4.40年。

  发病前情况:20例患者中有18例(90%)患者病无抑郁发作史,且均为吸食毒品后出现抑郁症状。另2例(10%)患者因为心情不好吸食毒品后出现抑郁症状。

  病情分析:20例患者中有18例(80%)患者在整个病程中均以抑郁症状为主要表现,无躁狂发作现象。另4例(20%)入狱后反复发作3次后有精神运动性兴奋的表现。轻度抑郁6例(30%),中度抑郁9例(45%),重度抑郁5例(25%)。

  抑郁的临床表现:20例患者均有不同程度的抑郁心境、自杀观念、睡眠障碍以及食欲和体重下降。精力减退及疲乏12例(60%),兴趣减少及无愉快感8例(40%),精神运动性激越14例(70%),精神运动性迟滞5例(25%),自责自罪2例(10%)。

  攻击性:20例患者均具有不同程度的焦虑症状,其中具有经常性主动寻畔和冲动伤人行为患者8例(40%),经常处于易激惹状态患者6例(30%)。

  自杀倾向:20例患者中有具有1次或多次自杀未遂现象患者7例(35%),其中3例自杀未遂者伴有幻听现象,自杀行为多具有冲动性和不可预见性。其他无自杀行为但有较强的自杀观念患者13例(65%)。

  其他症状:20例患者均具有不同程度的人格改变,幻听9例(45%),妄想7例(35%)。

  结 果

  经过给予营养支持及戒毒治疗,20例患者的抑郁症状均1~72天内消失,平均24.63±20.73天,其中12例(60%)患者35天内消失,其余8例(40%)患者在给予戒毒及营养支持治疗5周效果不明显后,经服用帕罗西汀(20mg/日)治疗后4~8周内好转。

  讨 论

  本资料结果表明,阿片类物质依赖之抑郁表现及治疗结果有其自身特点,其中12例(60%)与内源性抑郁症的临床特征有所不同,难以用内源性抑郁症的临床特征来进行解释和说明。另8例(40%)患者的抑郁症状持续时间较长,程度也叫其他患者重,在给予戒毒及营养支持治疗近5周后症状无改善,经抗抑郁剂治疗后病情逐渐好转,其临床特征较符合内源性抑郁症的特点。

  抑郁症患者的自杀原因主要是由于自责自罪及绝望的情绪,本资料多为轻度和中度抑郁患者,但20例患者均有较强的自杀企图,有7例(35%)患者有自杀未遂史,自杀企图的发生率还是很高,患者的自杀原因有待进一步探讨。