阿片受体拮抗剂

阿片受体拮抗剂

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【专家解析】阿片受体拮抗剂

【优秀范文】阿片受体拮抗剂

范文一:阿片受体拮抗剂的作用

阿片受体拮抗剂的作用

阿片受体拮抗剂的作用

病情描述:医生,请问阿片受体拮抗剂的作用?阿片受体拮抗剂的作用要怎么办呢?

专家意见:

涉及阿片受体拮抗剂的作用这个问题好引起注意,关于阿片受体拮抗剂的作用这个问题为你解答如下:阿片受体拮抗剂纳洛酮,为阿片受体特异性拮抗剂,对四种阿片受体亚型(μ-受体、δ-受体、κ-受体、б-受体)均有拮抗作用。对吗啡中毒者,小剂量(0.4~0.8mg)肌内或静脉注射,可迅速翻转吗啡的作用,1~3分钟就可消除吗啡中毒引起的呼吸抑制、镇静、瞳孔缩小以及严重中毒引起的血压降低、昏迷等作用。对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断综合征。纳洛酮还有抗休克作用,对抗休克时内啡肽的作用。对动物酒精中毒有促醒作用。

你好 H1和H2受体拮抗剂是什么

你好H1和H2受体拮抗剂是什么

专家意见:

病情分析:根据你的叙述,可能是发生了过敏反应指导意见:建议及时吃一些西米替丁,祝您早日恢复健康,家庭幸福

专家意见:

病情分析:斯奇康联合治疗荨麻疹。。。。。。。。。。指导意见:他定类也可以选择性阻止。。。。。。。。。。。。。。

专家意见:

病情分析:H1受体拮抗剂常见的有扑尔敏,苯海拉明等药物,是用于抗过敏的,H2受体拮抗剂常见的有西咪替丁和雷尼替丁等,是用于制酸的,用于胃酸过多时的治疗,指导意见:H2受体拮抗剂有增强H1受体拮抗剂的作用,可以用于过敏时的辅助治疗,祝健康幸福 专家意见:

病情分析: 组胺H1受体拮抗剂以对细胞上组胺受体位点的竞争作用而阻止组胺作用于靶细胞,通过阻滞和拮抗H1受体而发挥抗过敏作用。主要是抑制过敏反应,抑制机体过度的免疫反应对人体造成伤害。指导意见: H2受体拮抗剂能选择性地阻断壁细胞膜上的H2受体,使胃酸分泌减少。它主要用于治疗胃和十二指肠溃疡。 专家意见:

病情分析:H1和H2受体是指组胺受体,它们的拮抗剂有很多种,给你举例,h1受体拮抗剂有第一代H1RAS,如氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等;第二代H1RAS,如西替利嗪、氯雷他啶、咪唑斯汀、阿司咪唑等;第三代H1RAS,如非索非那丁、去甲基阿司咪唑、脱羧基氯雷他啶

等.h2受体拮抗剂有包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等,后者主要用于治疗胃和十二指肠溃疡。指导意见:建议:自己不要乱服药,组受体拮抗剂的副作用是嗜睡,肝肾功能损坏,在医生的知道下服药。祝你健康。

专家意见:

病情分析:H1受体拮抗剂(H1receptorantagonists,H1RAS)传统地按其药理作用不同分为:第一代H1RAS,如氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等;第二代H1RAS,如西替利嗪、氯雷他啶、咪唑斯汀、阿司咪唑等;第三代H1RAS,如非索非那丁、去甲基阿司咪唑、脱羧基氯雷他啶等.

H2拮抗剂主要用于拮抗组胺引起的胃酸分泌,是治疗消化性溃疡很有价值的药物。指导意见:H2受体拮抗剂有雷尼替丁,法莫替丁、西咪替丁等

专家意见:

病情分析:您好,组胺H1、H2和H3受体,分别存在于皮肤血管和平滑肌、消化道分泌腺、神经组织中,组胺与受体结合后可产生强大的生物效应,如第一代H1RAS,如氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等;第二代H1RAS,如西替利嗪、氯雷他啶等,H2受体阻断剂如雷尼替丁,奥美拉唑等,以上作用于阻断H受体,抑制胃酸分泌的药物就称为组胺H受体阻滞剂。指导意见:建议您平时多吃新鲜蔬菜和水果。多饮开水,经常运动加强抵抗力,保持室内空气流通,预防感冒。祝您幸福! 专家意见:

病情分析:你好,抑制胃酸分泌的药物称为H2受体阻断剂。例如:

雷尼替丁。H1受体拮抗剂常见的有扑尔敏,苯海拉明等药物,是用于抗过敏的。指导意见:抑制胃酸分泌的药物称为H2受体阻断剂。例如:雷尼替丁。H1受体拮抗剂常见的有扑尔敏,苯海拉明等药物,是用于抗过敏的。

专家意见:

病情分析:你好!根据你提供的信息来看,H1受体拮抗剂是抗过敏的组胺类药物,如氯苯那敏、氯雷他啶、咪唑斯汀等具有抗过敏的作用,而H2受体拮抗剂是抑制胃酸分泌的药物,如西咪替丁、法莫替丁等具有抑制胃酸分泌的作用。指导意见:两者均属于组胺类药物,但作用确不完全一样的,H2受体拮抗剂是具有高度选择性结合的药物。

β受体阻滞剂和钙拮抗剂都包括哪些药物?

高血压、室性早搏。胸前区不适,去做心电图检查,心电图结果频发性室性早搏,心肌劳损。曾经的治疗:请问:β受体阻滞剂和钙拮抗剂都包括哪些药物?化验、检查结果:胸前区不适,去做心电图检查,心电图结果频发性室性早搏,心肌劳损。曾经的

专家意见:

病情分析:β受体阻滞剂主要有:盐酸普萘洛尔(又叫心得安),是临

床应用较早,且最广泛的一种β受体阻滞剂。阿替洛尔(又叫氨酰心安),是一种心脏选择性的β受体阻滞剂。美托洛尔(商品名倍他乐克),是一种选择性β受体阻滞剂。指导意见:钙拮抗剂主要包括(1)甲类包括戊脉安(异搏定),甲氧戊脉安,硫氮唑酮,硝苯吡啶(硝苯地平,心痛定)及其他1,4-二氢吡啶化合物,如尼群地平,尼索地平,尼卡地平,尼莫地平,氨氯地平,非洛地平.这类药物对心肌Ca2内流的抑制作用强,且选择性高.

(2)乙类包括心可定,沛心达,氟桂嗪,肉桂嗪等,本类药物对心肌Ca2内流抑制作用较弱,选择性也较差.

专家意见:

病情分析:您好,根据您的情况来看,B受体阻滞剂临床常用的有倍他乐克,学名为美托洛尔。钙离子拮抗剂有硝苯地平等,室性早搏需要抗心律的药物治疗,具体需要根据临床来治疗。指导意见:建议这两种药物只是适合降压治疗,对于早搏还需要抗心律失常药物治疗,希望可以帮到您。

专家意见:

病情分析:你好,你的情况是询问降压药中β受体阻滞剂和钙拮抗剂都包括哪些药物。指导意见:根据你的情况,β受体阻滞剂主要有普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔。钙拮抗剂常用的药物有硝苯吡啶、异搏定、硫氮唑酮

专家意见:

病情分析:你好:普萘洛尔(心得安),托洛尔(倍他乐克)、阿替洛

尔(氨酰心安)、比索洛尔(康忻)、阿罗洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔属于β受体阻滞剂。指导意见:钙拮抗剂分为

双氢吡啶类:硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、贝尼地平、拉西地平。

苯噻氮卓类:地尔硫卓等。

苯烷胺类:维拉帕米等。

三苯哌嗪类:氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪等。

专家意见:

病情分析:你好,这里您的情况是高血压伴有频发室早的心电改变,想询问β受体阻滞剂和钙拮抗剂的种类。指导意见:β受体阻滞剂主要是,普萘洛尔(心得安),美托洛尔(倍他乐克)、阿替洛尔(氨酰心安)、比索洛尔(康忻)。钙离子拮抗剂硝苯地平缓释硝苯地平、非洛地平;氨氯地平;西尼地平

专家意见:

病情分析:你好,包含的药物很多的。指导意见:我的观点是β受体阻滞剂包含普萘洛尔,美托洛尔,阿替洛尔等等,钙拮抗剂像硝苯地平,异搏定,地尔硫卓等等。

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原文地址:http://fanwen.wenku1.com/article/15316491.html
阿片受体拮抗剂的作用

阿片受体拮抗剂的作用

病情描述:医生,请问阿片受体拮抗剂的作用?阿片受体拮抗剂的作用要怎么办呢?

专家意见:

涉及阿片受体拮抗剂的作用这个问题好引起注意,关于阿片受体拮抗剂的作用这个问题为你解答如下:阿片受体拮抗剂纳洛酮,为阿片受体特异性拮抗剂,对四种阿片受体亚型(μ-受体、δ-受体、κ-受体、б-受体)均有拮抗作用。对吗啡中毒者,小剂量(0.4~0.8mg)肌内或静脉注射,可迅速翻转吗啡的作用,1~3分钟就可消除吗啡中毒引起的呼吸抑制、镇静、瞳孔缩小以及严重中毒引起的血压降低、昏迷等作用。对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断综合征。纳洛酮还有抗休克作用,对抗休克时内啡肽的作用。对动物酒精中毒有促醒作用。

你好 H1和H2受体拮抗剂是什么

你好H1和H2受体拮抗剂是什么

专家意见:

病情分析:根据你的叙述,可能是发生了过敏反应指导意见:建议及时吃一些西米替丁,祝您早日恢复健康,家庭幸福

专家意见:

病情分析:斯奇康联合治疗荨麻疹。。。。。。。。。。指导意见:他定类也可以选择性阻止。。。。。。。。。。。。。。

专家意见:

病情分析:H1受体拮抗剂常见的有扑尔敏,苯海拉明等药物,是用于抗过敏的,H2受体拮抗剂常见的有西咪替丁和雷尼替丁等,是用于制酸的,用于胃酸过多时的治疗,指导意见:H2受体拮抗剂有增强H1受体拮抗剂的作用,可以用于过敏时的辅助治疗,祝健康幸福 专家意见:

病情分析: 组胺H1受体拮抗剂以对细胞上组胺受体位点的竞争作用而阻止组胺作用于靶细胞,通过阻滞和拮抗H1受体而发挥抗过敏作用。主要是抑制过敏反应,抑制机体过度的免疫反应对人体造成伤害。指导意见: H2受体拮抗剂能选择性地阻断壁细胞膜上的H2受体,使胃酸分泌减少。它主要用于治疗胃和十二指肠溃疡。 专家意见:

病情分析:H1和H2受体是指组胺受体,它们的拮抗剂有很多种,给你举例,h1受体拮抗剂有第一代H1RAS,如氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等;第二代H1RAS,如西替利嗪、氯雷他啶、咪唑斯汀、阿司咪唑等;第三代H1RAS,如非索非那丁、去甲基阿司咪唑、脱羧基氯雷他啶

等.h2受体拮抗剂有包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等,后者主要用于治疗胃和十二指肠溃疡。指导意见:建议:自己不要乱服药,组受体拮抗剂的副作用是嗜睡,肝肾功能损坏,在医生的知道下服药。祝你健康。

专家意见:

病情分析:H1受体拮抗剂(H1receptorantagonists,H1RAS)传统地按其药理作用不同分为:第一代H1RAS,如氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等;第二代H1RAS,如西替利嗪、氯雷他啶、咪唑斯汀、阿司咪唑等;第三代H1RAS,如非索非那丁、去甲基阿司咪唑、脱羧基氯雷他啶等.

H2拮抗剂主要用于拮抗组胺引起的胃酸分泌,是治疗消化性溃疡很有价值的药物。指导意见:H2受体拮抗剂有雷尼替丁,法莫替丁、西咪替丁等

专家意见:

病情分析:您好,组胺H1、H2和H3受体,分别存在于皮肤血管和平滑肌、消化道分泌腺、神经组织中,组胺与受体结合后可产生强大的生物效应,如第一代H1RAS,如氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等;第二代H1RAS,如西替利嗪、氯雷他啶等,H2受体阻断剂如雷尼替丁,奥美拉唑等,以上作用于阻断H受体,抑制胃酸分泌的药物就称为组胺H受体阻滞剂。指导意见:建议您平时多吃新鲜蔬菜和水果。多饮开水,经常运动加强抵抗力,保持室内空气流通,预防感冒。祝您幸福! 专家意见:

病情分析:你好,抑制胃酸分泌的药物称为H2受体阻断剂。例如:

雷尼替丁。H1受体拮抗剂常见的有扑尔敏,苯海拉明等药物,是用于抗过敏的。指导意见:抑制胃酸分泌的药物称为H2受体阻断剂。例如:雷尼替丁。H1受体拮抗剂常见的有扑尔敏,苯海拉明等药物,是用于抗过敏的。

专家意见:

病情分析:你好!根据你提供的信息来看,H1受体拮抗剂是抗过敏的组胺类药物,如氯苯那敏、氯雷他啶、咪唑斯汀等具有抗过敏的作用,而H2受体拮抗剂是抑制胃酸分泌的药物,如西咪替丁、法莫替丁等具有抑制胃酸分泌的作用。指导意见:两者均属于组胺类药物,但作用确不完全一样的,H2受体拮抗剂是具有高度选择性结合的药物。

β受体阻滞剂和钙拮抗剂都包括哪些药物?

高血压、室性早搏。胸前区不适,去做心电图检查,心电图结果频发性室性早搏,心肌劳损。曾经的治疗:请问:β受体阻滞剂和钙拮抗剂都包括哪些药物?化验、检查结果:胸前区不适,去做心电图检查,心电图结果频发性室性早搏,心肌劳损。曾经的

专家意见:

病情分析:β受体阻滞剂主要有:盐酸普萘洛尔(又叫心得安),是临

床应用较早,且最广泛的一种β受体阻滞剂。阿替洛尔(又叫氨酰心安),是一种心脏选择性的β受体阻滞剂。美托洛尔(商品名倍他乐克),是一种选择性β受体阻滞剂。指导意见:钙拮抗剂主要包括(1)甲类包括戊脉安(异搏定),甲氧戊脉安,硫氮唑酮,硝苯吡啶(硝苯地平,心痛定)及其他1,4-二氢吡啶化合物,如尼群地平,尼索地平,尼卡地平,尼莫地平,氨氯地平,非洛地平.这类药物对心肌Ca2内流的抑制作用强,且选择性高.

(2)乙类包括心可定,沛心达,氟桂嗪,肉桂嗪等,本类药物对心肌Ca2内流抑制作用较弱,选择性也较差.

专家意见:

病情分析:您好,根据您的情况来看,B受体阻滞剂临床常用的有倍他乐克,学名为美托洛尔。钙离子拮抗剂有硝苯地平等,室性早搏需要抗心律的药物治疗,具体需要根据临床来治疗。指导意见:建议这两种药物只是适合降压治疗,对于早搏还需要抗心律失常药物治疗,希望可以帮到您。

专家意见:

病情分析:你好,你的情况是询问降压药中β受体阻滞剂和钙拮抗剂都包括哪些药物。指导意见:根据你的情况,β受体阻滞剂主要有普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔。钙拮抗剂常用的药物有硝苯吡啶、异搏定、硫氮唑酮

专家意见:

病情分析:你好:普萘洛尔(心得安),托洛尔(倍他乐克)、阿替洛

尔(氨酰心安)、比索洛尔(康忻)、阿罗洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔属于β受体阻滞剂。指导意见:钙拮抗剂分为

双氢吡啶类:硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、贝尼地平、拉西地平。

苯噻氮卓类:地尔硫卓等。

苯烷胺类:维拉帕米等。

三苯哌嗪类:氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪等。

专家意见:

病情分析:你好,这里您的情况是高血压伴有频发室早的心电改变,想询问β受体阻滞剂和钙拮抗剂的种类。指导意见:β受体阻滞剂主要是,普萘洛尔(心得安),美托洛尔(倍他乐克)、阿替洛尔(氨酰心安)、比索洛尔(康忻)。钙离子拮抗剂硝苯地平缓释硝苯地平、非洛地平;氨氯地平;西尼地平

专家意见:

病情分析:你好,包含的药物很多的。指导意见:我的观点是β受体阻滞剂包含普萘洛尔,美托洛尔,阿替洛尔等等,钙拮抗剂像硝苯地平,异搏定,地尔硫卓等等。

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范文二:μ—阿片受体拮抗剂ADL—8—2698

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20 年 02

第2 6卷

第2 期

C P 公 司还 计 划 于 2 0 O D; 0 3年 在 美 国提 交本 品 用 于

上 述 两 适 应 证 的 报 批 申请 。

( 冯 波)

算值 小于 1m / E    g k。 L 26 3 Y 4 7 6拮 抗 吗啡 所 致 抑制 炭 粉转 运 的 小 鼠   试验 显示 , 皮下注射 吗 啡产 生剂量相 关性 转运 抑制 ,   剂 量为 3m / g时 ,   gk 相对 于对 照 组来说 . 运量 减 少  转 2  , 5 口服 给 予 L 2 6 3 Y 4 7 6则剂 量 相 关 性 地 拮 抗 吗  啡 的转 运抑 制 作 用 ;  g k 3m / g本 品 则 可 完全 逆 转 3   m / g吗 啡 所 致 抑 制 作 用 , 口服 E 。计 算 值 为  gk 其 D。

1 1m ̄ k   . / g。

p阿 片 受 体 拮 抗 剂 A 一-6 8 一 DL 82 9

中 图分 类 号 : 9 5 文 献 标 识 码 :   R7 D

许 多接 受腹 外 科手术 的病 人在 术后 易 患肠梗 阻  ( 暂性 肠麻 痹 ) 广 泛 使 用 的阿 片类 镇 痛 药对 此 无  短 , 效 。 种肠 麻痹 可加剧 恶心和 呕 吐、 迟进食及 延长  这 推

本品起 效快 , 给药 后 3 O分钟 几乎 可达 到最 大作  用 , 且 在 给药后 可 持续 8小 时 完全 有效 地拮 抗 吗  并 啡所致 转运 抑制 作用 。   药动 学 与 代 谢 给 狗 静 注 AD     6 8后 . L 829 其  血药浓度 峰值 和血 浆 AU C呈 剂量 依 赖 性增 加 . 平均  血 浆半 衰期为 1  i; 0m n 口服该 药 ( 1 0m / g 产 生  至 0  g k )

住 院 时 间, 近七十 年对 此症 的疗法 未 有大的进 展 。

通过对 外周 选 择 性 类 阿 片拮 抗 剂 反一 ,- 甲 3 4二   基一 一 3羟 基 ) 4 (- 苯基哌 啶构效 关 系研 究 , 们发现 了  人

L 26 3 。该 化台 物 与 l阿 片受 体高亲 和 力 , 游  Y 47 6 卜 在 离组 织 中它对 此受体 有强 效 拮抗作 用 。由 A o r dl 公  o

司 开发 的产 品二 水合 L 2 6 3 ( D 一- 6 8 是 一  Y 4 7 6 A L 82 9 ) 种 + 片受 体 拮 抗 剂 , 只 局 部 作 用 于 胃肠道 , 阿 它 而

低 血药 浓度 , 身生物 利 用 度约 为 0 0  。给 雄雌  全 .3

兔 口服本 品 2 0m / g 其 平均 血药浓 度峰 值 C 0  g k , …和

T 。 别 为 2 . n / l l  m分   05gm 和 h

不会透 过 血脑 屏障 , 因此 , 能消除 阿片类 药物所 引 它

起 的 胃肠道 副 作用 , 并 不 影 响它 们 在脑 中 产生 的  但 镇痛作 用 。非肠 胃给药和 口服 给药 后 , D -

— 6 8 A L 82 9   具有 高体 内活性 , 选择 性 地分 布 于外 周 组织 的 u  它 一

给大 鼠 单 剂 量 口 服 或 静 注“C DL 8 2 9   —A ~   6 8 1  g k 的物 质 守衡 研 究 表 明 , 别约 有 0 4 和  0m / g 分 .  2  的 放射 性 碳 排 泄 至 尿 液 中 。 口服 或 静 注 C  2 — A 一—6 8 1  / g的 胆 汁 分 泌 研 究 显 示 , 约  DL82 9  0mg k 大 有 1  的剂 量分 泌到 胆 汁 中。胆 汁检 查表 明 , 汁    5 胆

受体 , 不 是 中枢 一 体 。急性 和亚 急性 毒性 研 究  而 受 未发 现该 药 有严 重 的毒 副 作 用 , 明它 具 有高 治疗  表 指数 。 口服给 药后 的药 动学 和组 织分布 研究 显示 , 该

中 含有 L 26 3 Y 4 76及其 主 要极 性代 谢 物 。给 大 鼠 口   服  — DL829 (0 g k) 进 行 的 整 体放 射 自 C A 一-68 1m / g后

显影研 究显示 , 射活性 主要 存在 于 胃肠道 , 放 放射 性  碳 位 于 胃肠道 壁 上 , 并未 观 测 到该 药 全 身分 布至  但 血液 或 其他组 织 。

药主要滞 留于胃肠道内, 且多见于肠壁 , 很少进入系

统循环 。

Ho 2

OH

、,\, \人     , N

I I

上述 数据表 明 , 有试验 动 物 口服 A L829  所 D -—68 后, 其全 身吸收 较差 , 血药 浓 度低 且个 体差异 大 。然  而 , 鼠胆 汁 分 泌研 究数 据 表 明 ,Y26 3 有 吸  大 L 4 76也 收和 代谢 过程 。 口服 生 物利 用度 低 , 可能 是 因为  但 这

其 吸收差 及高肝 首过 效应 和代谢 作 用所 致 。

ADL- 2 蛆   8.6

药 理作 用

L 4 76对  阿片 受体 有极 高 的  Y2  3 6

亲和 力 ( 1 o/ )而对 6受体 的亲 和 力较 低 ,  < t lL , o 对

受体 的亲和力最低 , 其与  受体结合的选择性要  高于与 K 受体的结合  在吗啡依赖型动物实验中, 通  过测 定该 化合物 引起腹 泻的作 用来 确定 其外周 拮抗  作用 ; 小 鼠实验 中 , 在 通过 测定该 化 合物 拮抗吗 啡所  致 镇痛 作用 来评估 其 中枢  受体 的拮抗 作 用 。给 吗

啡依 赖 型小 鼠静 脉注 射 本 品后 , 引起腹 泻 , 可 其  E s 0 04 g k , 只有 在 相对 较 高 的剂 量 下 它  Do 、 m /g 且 为

毒理

在大 鼠和 小 鼠中进行 的 口服 单剂 量 (0  S0

m /g研 究及 在 大 鼠中进 行 的 静 注单 剂 量 ( 0ms  gk) 2  /

k ) 究均 显 示 , Y 4 7 6不 会 导 致 死亡 和 急性 毒  g研

L 26 3 性 反应 。在 对狗和 大 鼠进行 的静 注和 口服 给药 的亚

急性毒性 研 究 (0天 ) , 狗 静注 L 2 6 3 ( 量  3 中 给 Y 47 6剂

递 增 至 2m / g , 血药 浓 度 峰值 与剂 量 成 比例 递    g k)其 增, 并在 2mg k   / g剂量 时 , 过 40 0n / l给大 鼠  超   0 g m ; 和 狗的 口服剂量 分别递 增 至 2 0和 1 0 / g 但 无  0 0  k 。 mg 论 口服 还是 静 注 给 药 , 未 发 现 L 2 6 3 均 Y 4 7 6具 有较

才 能透 过 血脑 屏 障并 拮 抗 吗 啡 的镇 痛作 用 , 示 该  提 药对 外周 的选 择性较 对 中枢 高 20 。即使 相对于  0倍 甲碘 纳络酮 来说 , 这种 强 度 的选择性 也是 显著 的 。 给

吗 啡 依 赖 型 大 鼠 和 小 鼠 口服 L 4 7 6 亦具 高 活  Y2 6 3 ,

严 重 毒性反 应 。

组体外和体 内生殖毒理试验表 明,Y 47 6 L 263

性 , 致腹 泻 , 口服 L 2 63 导 其 Y 4 76所致 腹 泻 的 F)t X    o

对 人 不会产 生生殖 毒性 。

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/BCC6EBBB51FE2866.html
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抗糖尿病药 P 2 9  3/ 8

临床研 究

A 一 - 6 8的 一项 Ⅱ期 临 床研 究  DL 8 2 9

抗 糖 尿病 药 P 2 9  3/ 8

中囝 分 类号 : 9 2 文献 标 识 码 :  R7 D

表 明 , 产 品是 一个 很 有 希 望的 术后 肠 梗 阻治 疗药  该 物 。在这 项 涉及 7 8名 病人 的 I期试验 中 , 口服高剂  量 6 g本 品 的病 人 , 胃肠道 功能 明显要 比安 慰剂  m 其

二肽基 肽 酶 I ( P I )抑制 剂是 一类 新型 抗  V D PV 糖 尿 病 药物 。D PV是 一 种 调 节酶 , 与 导 致 I型  PI 参 糖 尿病 发 展 的免 疫反 应 中信号 传 导过 程 , 已成 为备

受 关注 的糖尿病 药物 靶 点 。D pV抑制 剂优 于胰 高  PI 血 糖 素样肽 ( L 一 ) G P 1 及其 类似 物 , 因其分 子 量小 , 可  能成 为 口服 药物 。P 2 9 3 / 8就是 这样 一 种药 物 , 一种  高特 异性 、 可 逆性 、 竞 争性 过 渡 态 类似 物 型 D   高 高 P PV 抑制 剂 ; 对 猪 肾 中分 离 所 得 D PV 的 K 为  I 其 PI 、 0 1 6 ̄ o/ i 人淋 巴 细胞 D PV 的 l 为 ( .  . 2 m lL 对 PI c 28

组病 人恢 复 得快 , 第 一次 胃肠排 气 的中值 时 间从  至 7h缩短 至 4hP . 3 , 第 一次 肠 蠕动 的 中值  0 9 ( =0 0 )至

时 间从 ¨ l 短 至 7 h P 0 0 ) 而 住 院 的 中值  h缩 O (一 . 1, 时 间从 9 h缩 短至 6 h P   3 , 术后恶

心 和呕  l 8 ( =0 0 ) 且

吐也 明显减 少 。

项 旨在检 测该 药是 否拮抗 吗啡镇 疼作 用的研

究 中 , 0 病 人 因摘 除 第 三 阻 生磨 牙 而 患 中 度 疼  6名

痛 , 注 吗啡 或 生 理 盐 水 进 行 治 疗 , 过 拍 摄 V S 静 通 A

( ̄a  a gs l 010和 测量 瞳孔大 小的方 法来  v ulnl  c e —0) a o a  评 估疼 痛 的减轻 程 度 ; 接 受 吗啡 治 疗 的病 人 另外  对 给予 4mg 品,   本 结果它 并不 拮抗 静注吗 啡所致 镇痛  或缩 瞳作 用 , 进 一步证 实该 药 全身吸 收少 , 这 中枢渗

透 作用低 。   在 一项 有 ¨ 名健康 志愿 者参 加的 临床研 究中 ,   口服 4 8本 品逆 转 了 吗 啡所致 口腔 一 m 盲肠 转运 时 间  放 慢 。静 注 吗啡 加服本 品 的受试 者其上 消化道 的转

C  运 时 间与 接 受 静 注 安 慰剂 加 服安 慰剂 的 受试 者 相

土0 2 m lL 它 可 提 高葡 萄 糖耐 量 , 对 治疗 Ⅱ . ) ̄ o ; / 故

型 糖尿病 有效 。

/ c2 o

几   c  J 』   v s  Ho2

药理作 用

选 用 雄 性 Wia s r大 鼠进 行 的若 干  t

体 内实验显示 , 鼠 口服 P 2 9 ( 0 L 0 mo 3 0 大 3 / 8 1 ~ 0  ̄ l 0  /

g于 4  葡 萄糖 溶 液 中) 可改 善葡 萄糖 耐量 ; 著  , 0 , 显 并 呈剂 量 依 赖性 地 降 低 血 浆 D PV活 性 , 1 和  PI 即 0 10 ̄ l30g本品分 别使 血 浆 D PV 降低 (5   0 mo 0  / PI 5± 3  和 (8 ) ; ) 8 土2  而对 照组仅 降低 (4 ) ; 品  1土3  本 剂量 分 别 为 2 5和 7 5mo/ 0g时 也 可 降低 D   . .  ̄ l30 P PV 的活 性 , 抑 制 作用 不 明显 , 分 别 降 低 (4   I 但 即 3土

4  和 ( 2 ) 0 与对 照 组 比较 , 量 为 5 ̄ l ) 4 土6 " ; / 剂 mo   /

似 , 明显 短 于那 些 静 注吗 啡 加服 安 慰 剂 的受试 者  但 ( 别为 ( 8 ) i、 7 土9 n n和 ( 0 土7 ri)  分 7 土7 r n ( 3 )a a 14 ) n 。 a

该 药无 缩 瞳 作用 , 证 实 了它 选择 性 作 用于 胃肠 道  这 上 外周阿 片 受体 。

5项 I期和 I 安 全 性 和 疗 效研 究 表 明 , 药  期 该 能逆 转 麻醉 品所致 肠 功 能 失调 , 不 消 除或 影 响吗  但 啡 及其他麻 醉 剂 的镇痛 作用 。对 静注或 口服 吗啡的  正 常志愿者 , 品可有效逆 转 麻醉 剂所致 上 、 本 下消化  道蠕 动放 慢 ; 另外 , 可逆 转 急性 麻醉 剂 所致 便 秘

。 还   然而 , 在术 后镇 痛研 究 中 , 该药并 不能逆转 麻醉 剂的  镇 痛 作用 。 一项 剂量 递增 的安 全性研 究显 示 , 药安  该 全性和耐受性好 , 当给 药 剂 量 高 于 治 疗 剂 量 5 ~  0 1 0 时亦 无 明显 副 作用 。 而且 , 0倍 早期 的 剂量 一 效  疗 研 究也显 示 , 药 用 于慢 性疼 痛 和接 受美 沙酮 治疗  该 的病 人 . 可逆 转 阿片 类药物 所致 慢性 便秘 , 不逆 转  但 其镇 痛 作用 。

30g的本 品 可 明显 降 低 葡 萄糖 A C 一值 , 0  U  o 且使  血 浆 胰 岛素达 峰值 的时 间显 著 提 前 E 0v 1 ±4  l s(3 ) mn 、 ii峰值 显 著 提 高 E3 土 1 )v 1 ±2 gL , (2 0 s( 6 )n/ ]

及轻 微 减 少 C 肽 的 A C值 [ 1 8 3 )v 2 8   一 U ( 6 士 6 s( 2 ±

4)n l mn L ; 口服葡 萄糖 (gk ) 0 0 6 mo ・ i/ ]在 2/g 前 ~6  分 钟 口服本 品 (. m l30g于 N C 溶液 中 )其  25u o/ 0 , a 1 , 葡 萄糖 A C值 ( t l mi/ ) 对 照组 [ 时 为  U e o ro ・ nL 与 0分 (3 土 1 ) 5分 时为 (0 土 1 ) 6 15 6 , 18 3 ,0分 时 为 (0 土 17   2 ) 比较 , 显著 改善 [0分时 为 (0 1 ,0 时  9] 可 1 9土2 )2 分 为 (7 1 )4 分 时 为 (1 O]提 示该 药 治疗 可  7土 6 ,0 7 土2) ,

提 高葡萄 糖耐量 。

目前 , 该产 品已经进入 Ⅲ 期临床研究 , 用于术后

肠 梗阻 治疗 , 有助 于腹 外 科手 术 后病 人 更快 地 恢 复  其肠 功能 , 减少病 人 手 术后 的不适症 状 , 缩短住 院 时

间。

( 震寰 ) 郑

在 对患糖 尿 病 的 2 龄 肥胖 Z ce 鼠进行  0周 ukr大

的 实验 中 , 大 鼠 口服该 药 (. 3或 2 . 1rs k ) 给 44 1 6 n /g

或一 种 P 2 9 3/ 8前药 (.  ' g , 7 3mgk) 持续 2 / 1天 , 果  结 仅 治疗 7 后 , 晨血 糖 水平 [ 别 为 (. - 0 3 、 天 清 分 4 7+ . )  - (. 土 07 、5 6 0 2mmo L 较 未 用 药 的肥 胖  54 . ) (. 土 . ) l ] /

范文三:P2Y12受体拮抗剂

P2Y12受体拮抗剂

P2Y12受体拮抗剂是一类作用于血小板P2Y12受体,对二磷酸腺苷引起的血小板聚集起抑制作用的药物,临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案,是各种指南推荐、临床上常用的心血管病抗栓治疗方案。目前,临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛,这些药物各自有哪些作用特点,疗效和安全性又有何差异?

氯吡格雷

氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂(注:第一代P2Y12受体拮抗剂为1979年上市的噻氯匹定,其副作用较多,在临床应用中逐渐被氯吡格雷所取代),其在化学结构上属噻吩并吡啶类化合物,是前体药物,需要在肝脏中通 过 细 胞 色 素 P450(CYP 450)酶代谢成为活性代谢物后,才会不可逆地抑制P2Y12受体,抑制血小板的聚集反应。

因此,氯吡格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象,即起效时间比较长。

氯吡格雷在临床应用中存在一些缺陷,包括:消除半衰期较长,个体差异较大,部分患者服用该药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”, 与质子泵抑制剂(PPI)合用时可能会升高不良反应的发生率。

目 前,已 经 明 确CYP 2C19是与氯吡格雷抵抗相关的代谢酶之一,美国食品与药物管理局(FDA )已增加了氯吡格雷的黑框警告,建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测,对弱代谢患者应增加剂量。

普拉格雷

普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂,同氯吡格雷相同,此药也是噻吩并吡啶类化合物和前体药物,需要在体内转化为其活性代谢产物后,才会不可逆地抑制P2Y12受体从而发挥作用。

研究显示,与氯吡格雷的标准剂量或更大剂量相比,普拉格雷对血小板的抑制作用更快、更持续、更强。同时,由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作用,也增加了其出血风险。

替格瑞洛

与噻吩并吡啶类药物(氯吡格雷和普拉格雷)的化学结构分类不同,替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物,故之前的中文名“替卡格雷”现已更换为“替格瑞洛”。 与氯吡格雷和普拉格雷相比,替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物。因其与受体的结合是可逆性的,故一天须服药2 次。

替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势,且与血小板可逆结合,停药后血小板功能迅速恢复。与普拉格雷类似,替格瑞洛对P2Y12受体的抑制效果也要强于氯吡格雷。

替格瑞洛的疗效已经PLATO研究证实,被国内外多部指南列于一线推荐地位,欧洲指南更是在2011年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前,在替格瑞洛或普拉格雷不能使用的患者中才推荐使用氯吡格雷。

上述三种药物主要药理学性质和药代动力学参数比较见表。

小结

氯吡格雷临床适应证较广泛,禁忌证相对较少,是目前临床上双重抗血小板治疗的首选药物,但其疗效受到基因多态性的限制,存在起效缓慢、可能与PPI 产生药物间相互作用等缺陷,限制了其在临床中的应用。

与氯吡格雷相比,普拉格雷和替格瑞洛起效更迅速、个体差异小、对血小板抑制活性更高,但出血风险亦增加,也在一定程度上限制了其临床应用。

不同的P2Y12受体拮抗剂具有不同的作用特点,在疗效和安全性方面各具优势,孰优孰劣不能一概而论。临床医生在选用P2Y12受体拮抗剂前,应首先对患者进行评估,可根据不同的患者情况选择不同的药物。临床医生在考虑药物作用特点和个体差异的同时,亦应权衡药物的疗效和安全风险,从而提高药物的临床治疗效果、减少不良事件的发生,使患者最大程度受益。

氯吡格雷的局限性

氯吡格雷上市至今已有二十年时间,期间各国学者进行了大量的临床研究,极大的推动了ACS患者抗栓的进展,促进了以氯吡格雷为基础的抗栓策略不断优化及演变。尽管氯吡格雷非常优秀,但自身仍存在一定局限性,因此有学者尝试研发能够克服氯吡格雷缺陷的新型药物。

首先是氯吡格雷拮抗血小板的力度偏弱,平均IPA在55%左右;其次氯吡格雷的前体药无效,需经过肝脏代谢(两个步骤)后才能发挥作用,这一过程中氯吡格雷代谢产物易与其他药物发生相互作用,导致药效的个体间差异较大;再者是氯吡格雷起效较慢,75 mg/天需要4~5天才能达到满意效果,300 mg/天需4~6小时起效,600 mg/天需要2小时,但仍无法满足急诊PCI需求;最后是氯吡格雷作用不可逆,患者停药后5~7天才能恢复血小板活性,难以应对大出血事件或需紧急手术的情况。

新型P2Y12受体抑制剂

目前已经做到二期、三期临床或上市使用的四种新型药物包括普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛和依诺格雷。

普拉格雷 是最早出现的有望取代氯吡格雷的药物,与氯吡格雷相比,普拉格雷有两个优点:一是起效时间稍快,1个多小时即可发挥作用;虽然普拉格雷也需要经过肝脏代谢(一步代谢),但减少了个体差异;二是比氯吡格雷更有效的抑制血小板活性,对血小板活性的压制可达

60%~70%。基础研究显示普拉格雷较氯吡格雷略有进步,TRITON-TIMI 38研究就验证了这一观点,但其结果并不理想,因为普拉格雷在减少患者事件的同时也增加了大出血风险,尤其是在≥75岁及有卒中史患者中,该药在急诊PCI患者中有一定用武之地。

替格瑞洛 与氯吡格雷相比,替格瑞洛是非前体药,不需要经肝脏代谢,进入人体后快速起效,半小时对血小板的抑制作用即可达40%,2小时可达80%,而且个体差异比普拉格雷更小;第二是效果可逆,当患者发生大出血或需紧急手术时可及时处理。PLATO研究在43个国家的862家中心纳入了18624例患者,结果发现受试者终点事件下降,且出血事件无显著性增加,因此近期的大量指南都予以了优势推荐。

坎格瑞洛 坎格瑞洛是一种静脉用ADP受体拮抗剂,注射5分钟内即可达到满意的血小板抑制效果,避免了口服药经吸收、代谢才能发挥作用的过程,可用于急诊患者的快速抗血小板治疗。早期研究包括CHAMPION-PCI与CHAMPION-PLATFORM,各入选5000余例冠心病患者进行治疗,结果并不理想,但给出了一定希望;另一项是CHAMPION PHOENIX研究,其设计方案较以往有所改进,更贴合临床实践,结果坎格瑞洛组患者死亡、心梗及血栓事件明显减少,但是部分大出血事件增加。针对坎格瑞洛的荟萃分析显示,坎格瑞洛治疗对总体死亡事件无明显影响,但支架内血栓明显减少,心梗事件有下降趋势,但无统计学差异;小出血及中等程度出血有所增加。因此该药的临床应用仍存在很多困惑,静脉用药与口服用药的切换过程也存在问题。

依诺格雷 依诺格雷也是静脉用ADP受体拮抗剂,注射后迅速起效,而且可以口服起效,对血小板压制作用很强,但是其二期临床研究结果一般,各剂量组的出血事件明显增加。相信该药选择合适剂量后一定可以发挥很大的作用,而目前的临床研究处于停滞状态,尚无三期研究。

整体而言,普拉格雷与替格瑞洛已经得到了多数指南的推荐,部分国家也已经批准坎格瑞洛的应用。依诺格雷依然停止在二期研究阶段,但未来会有更多ADP受体拮抗剂的上市,以帮助临床更好的处理ACS患者的血栓事件。

范文四:治疗疼痛的药物——阿片受体拮抗剂

阿片受体拮抗剂

阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应, 但对μ受体有很强的亲和力,对κ受体、δ受体和σ受体也有一定的亲和力,可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物,从而产生拮抗效应。目前的研究表明,阿片受体不仅存在于中枢神经系统,包括脑和脊髓,而且广泛存在于外周神经等部位。一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用,在拮抗阿片药物外周作用的同时,也减弱了中枢镇痛作用,主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬;而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合,与中枢阿片受体几乎不结合,可以拮抗阿片药物的外周作用,但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应,主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan。

一、纳洛酮(naloxone)

纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。

结构式为:

分子式: C19H21NO4

分子量:327.21

纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍,对中枢和外周阿片受体均有效,不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药,而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药,但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。

纳洛酮的亲脂性很强,约为吗啡的30倍,易于透过血-脑脊液屏障。静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍,而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。纳洛酮的分布容积为1.81 L/kg,与血浆蛋白结合率为46%,主要在肝内与葡萄糖醛酸结合后随尿排出,清除率14~30 ml/(kg·min)。消除半衰期30~78 分钟。由于在脑内的浓度下降迅速,故药效维持时间短。静脉注射后2~3 分钟即可产

生最大效应,作用持续时间约45 分钟;肌内注射后10 分钟产生最大效应,作用持续时间约2.5~3小时。

纳洛酮主要应用于主要用于:①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制;②全麻的手术结束后,用以拮抗阿片药物的残余作用;③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制,可用纳洛酮拮抗;④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状,具有诊断价值。

纳洛酮作用持续时间短暂,用于解救阿片药物急性中毒时,单次剂量拮抗虽能使自主呼吸恢复,一旦作用消失,可再度陷入昏睡和呼吸抑制,因此可先滴定剂量静脉注射0.2~0.4 mg,如有效15 分钟后再肌内注射0.6 mg,如无效应每分钟重复0.4 mg,如总剂量达2.0 mg以上仍不能恢复呼吸,应视为非阿片药物中毒,对拮抗有效的患者则应以5 μg/(kg·h)静脉输注维持。

纳洛酮解救急性乙醇中毒,在临床取得突出疗效。静脉注射0.4~0.6 mg后几分钟即可使意识恢复。其作用机制目前未能确定,可能是乙醇的某些代谢物具有阿片样作用,而纳洛酮可拮抗这些代谢物或是由于纳洛酮拮抗了内源性的阿片肽导致中枢儿茶酚胺释放增加,促进苏醒。

纳洛酮本身不良反应少见,偶见轻度嗜睡。但全身应用纳洛酮用于拮抗阿片药物后,由于痛觉突然恢复甚至产生痛敏现象,可导致交感神经系统过度兴奋,表现为血压升高、心率增快、心律失常,甚至肺水肿和心室纤颤。因此主张采取小剂量缓慢给药。

纳洛酮常用剂型为盐酸剂型,有片剂和针剂,规格分别为0.4 mg/片和0.4 mg/支,口服后几乎不产生有效血药浓度,主要发挥外周作用。

纳洛酮与羟考酮结合在一起的缓释型药物Targin对μ受体有强效选择作用,口服后不进入血液和中枢神经,没有抗镇痛作用或戒断症状。

二、纳曲酮(naltrexone)

纳曲酮其化学结构与纳洛酮相似,只是N上烯丙基被环丙甲基取代。 结构式为:

分子式:C20H23NO4

分子量:341.41

纳曲酮药理作用与纳洛酮相似,能明显减弱或完全阻断阿片受体,对μ、δ、σ3种阿片受体均有阻断作用,甚至反转由静脉注射阿片药物所产生的作用。纳曲酮拮抗阿片类药的强度在人体中约为纳洛酮的2倍,对中枢和外周阿片受体均有效。

纳曲酮口服后吸收迅速,1小时血浆浓度达峰值,生物利用度50%~60%,血浆蛋白结合率20%左右,分布容积16.1 L/kg。95%的纳曲酮在肝脏代谢,生物转化途径主要是还原后再与葡萄糖醛酸结合,其中主要的活性代谢产物是6-β-纳曲醇(6-β-naltrexol),其药理作用也是阻断阿片受体。次要的代谢物是2-羟基-3-甲氧基-6-β-纳曲醇。纳曲酮及其代谢物主要经肾脏排出,原型由尿中排出的不到口服剂量的1%,由尿中排出的原型药物和结合的6-β-纳曲醇约为口服剂量的38%。纳曲酮及其代谢物能发生肝肠循环。纳曲酮口服后消除半衰期4~10小时,其差别与个体之间肠肝再循环的变异有关。纳曲酮无体内蓄积。由于半衰期长,6-β-纳曲醇的血浓度在长期给药时可增加40%。

纳曲酮主要用于阿片类药成瘾者的治疗,作为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物。具体用法:

1.准备期

(1)开始服药前7~10天内未滥用过阿片类药物。

(2)尿吗啡检测应为阴性。如为阳性,则盐酸纳曲酮治疗应延缓,直至尿吗啡阴性后再进行。

(3)开始用药前的盐酸纳洛酮激发试验:证实尿吗啡检测阴性后,皮下或肌内注射0.4~1.2 mg盐酸纳洛酮,观察症状及体征1小时。如无戒断症状即为

激发试验阴性。如为阳性,则盐酸纳曲酮治疗应延缓,直到激发试验阴性后再进行。

2. 诱导期 治疗的开始应小心、慢慢增加盐酸纳曲酮的剂量。诱导期一般3~5天,此期目的在于使服药者逐步达到盐酸纳曲酮的适宜服用剂量。诱导期一般住院时进行,诱导期用药方法:第1天:口服盐酸纳曲酮2.5~5 mg。第1次服药一般是反应最明显的1次。有严重反应则表明个体对阿片类物质的依赖程度较重,应暂缓加量。第2天:口服5~15 mg;第3天:口服15~30 mg;第4天:口服30~40 mg;第5天:口服40~50 mg。

3. 维持期

(1)剂量:每日口服40~50 mg,一次顿服。

(2)疗程:原则上只要存在复吸的可能,即应服用盐酸纳曲酮预防,建议服用盐酸纳曲酮至少半年。

纳曲酮作为乙醇依赖的辅助治疗药物的新适应证于1994年由美国食品与药品管理局(US Food and Drug Administration ,FDA)批准开始使用。纳曲酮用于酒依赖的治疗可以从较低剂量(10~25 mg/d)起,采取递增给药方案,逐步增加到50 mg/d,可以为多数患者所耐受。治疗期间不良反应较少,主要为恶心、头晕、疲倦、紧张和失眠等。

近年来,纳洛酮广泛应用于抗休克、急性脑损伤的保护、治疗安眠药中毒、脑梗死、精神分裂症、眩晕、重度中暑、新生儿缺血、缺氧性脑病、习惯性便秘等疾病中,有的取得较好疗效,有的仍存有争议,因不在本书应用之范围,不逐个阐述。

纳曲酮的禁忌证包括应用阿片类镇痛药者、有阿片瘾的患者未经戒除者、盐酸纳洛酮激发试验阳性的患者以及对盐酸纳曲酮有过敏史者。

正常健康人首剂顿服盐酸纳曲酮75 mg(15片)后,少数人有恶心呕吐、胃肠不适、纳差、乏力等症状,1~3天症状逐渐消失。大剂量盐酸纳曲酮(300 mg/日)可引起肝细胞损害。

纳曲酮目前只有口服制剂,规格5 mg/片、50 mg/片。只需1月注射1次的长效纳曲酮注射剂(Vivitrex,190 mg)用于治疗乙醇依赖性已获美国FDA批准(2005.12)。

三、纳 美 芬

纳美芬(nalmefene)是纳曲酮的衍生物,与后者的区别是6位的氧被亚甲基取代。

结构式为:

分子式:C21H25NO3

分子量:375.90

纳美芬完全保留了纳洛酮、纳曲酮纯拮抗剂的特点,本身无内在活性,但能竞争性拮抗μ、κ、δ阿片受体,其中与μ受体的亲和力最强。可预防或逆转阿片效应,包括呼吸抑制、镇静及低血压。与纳洛酮、纳曲酮相比又具有作用时间长、口服生物利用度高、用药剂量小,安全范围宽等优点。纳美芬与纳洛酮一样对丁丙诺啡拮抗作用较弱。

纳美芬口服后生物利用度约40%~56%。肌肉或皮下注射完全吸收,生物利用度达99%~100%。静脉注射后,血浆浓度呈三相方式下降。先经数分钟的快分布相(给药1 mg 5分钟之内纳美芬可阻断80%以上的阿片受体),再经慢分布相(约0.9~2.5小时),最后经终末相,其消除半衰期约8.2~8.9小时。纳美芬血浆蛋白结合率约45%。纳美芬主要通过与葡萄糖醛酸结合在肝脏代谢,由尿排泄。纳美芬也转化为极少量的N-脱烷基化代谢产物。纳美芬葡萄糖醛酸结合物无活性,N-脱烷基化代谢物的活性很小。从尿中排泄的原型药物少于5%,纳美芬剂量的17%从粪便排泄。

纳美芬主要用于手术后逆转阿片类药物引起的不良反应如呼吸抑制、 血压降低等;慢性乙醇中毒及乙醇或毒品成瘾者的治疗;病态赌博患者(纳美芬是世界上第一个被批准用于治疗该病症的药物);治疗新生儿呼吸暂停,解除呼吸抑制及其他中枢抑制症状;作为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物。

纳美芬用于手术后逆转阿片类药物引起的不良反应初始剂量0.25 μg/kg静脉注射,2~5分钟后再给0.25 μ/kg补充,呈现阿片逆转作用后立即停止给药。累

计剂量超过1 μg/kg不会增加治疗效应。用于已知或怀疑使用阿片样物质过量成人初始剂量0.5 mg/70 kg静脉注射,如有必要,2~5分钟后给予第2个剂量。如总剂量达到1.5 mg/70 kg仍无临床作用,增加剂量也不会起作用。当呼吸频率达到正常情况后,就应停止给药,以尽可能减少发生心血管危险与促进戒断综合征的几率。

纳美芬的耐受性很好,在给予健康志愿者纳美芬试验期间在使用剂量为推荐剂量的15倍亦未显示严重毒性。在少数个体中,剂量超出推荐剂量时,纳美芬产生提示为逆转内源性阿片样物质的症状,如恶心、寒战、肌痛、烦躁不安、心动过速、腹部痉挛及关节疼痛,且这些症状通常是一过性的,且发生的频率很低。术后过早使用过量的阿片拮抗剂可能增加高血压、心动过速以及高危的心血管并发症患者恶性事件的发生率有关。

纳美芬常用剂型为盐酸注射剂,规格:2 mg/2 ml;0.1 mg/ml。

四、甲基纳曲酮

甲基纳曲酮(methylnaltrexone,MNTX)20世纪70年代由美国芝加哥大学学者合成,其分子结构是:在纳曲酮的N末端连接一个甲基团。

结构式:

分子式:C21H26NO4

分子量:436.36

MNTX为纳曲酮的衍生物,与纳曲酮的药理作用相似,不同的是MNTX连接于纳曲酮分子结构的甲基团含有一个正电子,由于血-脑脊液屏障以正电荷居多,从而限制了MNTX通过血-脑脊液屏障,无法作用到中枢阿片受体,从而不会干扰阿片类药的中枢镇痛效应。MNTX与阿片类药外周受体结合时,不激活此受体,也不引起阿片类药戒断综合征。实验证明,这种受体与吗啡结合的外周

受体是同一种受体,MNTX的拮抗性质是竞争性拮抗。MNTX对μ受体具有高选择性,高浓度时可与κ受体结合,对δ受体无效。MNTX作用于胃肠道的μ受体,可以可促使肠蠕动加速、缓解阿片类药物引起的便秘、加速手术后胃肠功能的恢复。临床主要用来治疗术后肠麻痹(postoperative ileus ,POI )和阿片类药物引起的肠功能紊乱(opioid-induced bowel dysfunction,OBD)。延髓化学感受器触发区(chemoreceptor trigger zone,CTZ) ,位于血-脑脊液屏障外(blood brain barrier,BBB)。MNTX入血后,通过血液作用于除中枢以外包括CTZ的阿片受体,可以减轻阿片类药物恶心、呕吐和瘙痒的副反应。

不同的给药途径,MNTX起效和作用持续时间不同。口服MNTX生物利用度低,且血浆药物浓度与其胃肠道作用不相关,提示口服MNTX后主要作用于胃肠道的阿片受体。口服MNTX需数小时起效,起效时间与剂量负相关。MNTX有注射剂型,单次静脉和皮下注射起效时间分别为5 分钟和16 分钟并很快达到峰效应,血浆半衰期2~3小时。

(一)MNTX的适应证

1.便秘 阿片类药常引起便秘,发生率约为40%~70%,临床治疗常用通泻剂如大黄、番泻叶、Mg2SO4、开塞露等以及大便软化剂,但治疗效果一般甚差。应用MNTX治疗长期用阿片类药引起的便秘具有明显的效果。临床观察表明:因阿片类药引起的便秘,使用单剂量MNTX即可促使肠蠕动加速而缓解便秘。芝加哥大学的研究也证实,对非阿片类药引起的便秘,MNTX也有治疗作用。

2.胃肠功能紊乱 手术后胃肠功能紊乱较为常见,特别是腹盆腔手术后发生率高。腹部手术后的胃肠功能恢复,一般需要3~5天;如果同时应用了阿片类药,胃肠功能恢复的恢复将明显延缓,细菌停留在胃肠腔的时间明显延长,住院时间也就延长,败血症发生率增高,住院周转率延长。经验证明,手术本身可激活内生性阿片肽产生,此与术中和术后应用大量阿片类药又有相加作用。MNTX作用于外周阿片受体,其拮抗作用证实具有治疗胃肠功能紊乱的良好作用,胃肠运动恢复时间缩短。

3.恶心呕吐、尿潴留 是阿片类药常见的副反应,临床观察证明,服用MNTX组比对照组的恶心呕吐及尿潴留发生率明显下降且程度轻。

4.瘙痒症 阿片类药常引起某些患者出现周身极度不适的、部位不明确的瘙

痒,患者神情抑郁,应用MNTX可减弱这种症状。

5.呼吸抑制等 MNTX通过血液分布于全身,除中枢阿片受体外,与全身的阿片受体结合,因此也可以缓解阿片类药引起的其他相关副反应,如呼吸抑制、胆囊挛缩等。

(二)MNTX的用法用量

1.给药途径 MNTX有口服、静脉及皮下给药12等多种剂型。胃肠功能紊乱的患者口服用药,吸收慢,疗效差;肠外给药途径比较受欢迎,经血液用药MNTX可与全身外周阿片受体结合,因此,MNTX不仅可治疗阿片类药引起的胃肠道副反应,也可治疗胃肠道外的副反应。MNTX与Adolor公司的阿片外周受体拮抗剂Alvimopan(爱维莫潘)相比,MNTX具有明显的优势,因Alvimopan只有口服剂型,故其效应仅限于由胃肠壁途径引起的阿片副反应。

2. 临床实验给药剂量 ①静脉注射:0.3~0.4 mg/kg;②皮下注射:0.1~0.3 mg/kg;③口服肠溶MNTX:3.2 mg/kg或6.4 mg/kg,最大19.2 mg/kg,治疗吗啡副反应均有较好疗效,未发现明显毒副作用。

MNTX经一系列安全性试验,目前尚未发现其有严重的毒副作用。个别报道有直立性低血压。

五、Alvimopan(阿维莫泮)

Alvimopan是人工合成的小分子化合物, 2002年由美国Adolor公司实验室研制开发。2005年7月Alvimopan获FDA批准,用于治疗术后便秘(postoperative ileus ,POI )和阿片类药物引起的肠功能紊乱(opioid-induced bowel dysfunction,OBD)。

结构式:

分子式:C25H32N2O4·2H2O

分子量:460.58

Alvimopan (Entereg®)为特异性外周阿片受体拮抗剂,与μ受体有高亲和力,与δ、κ受体亲和力弱。对非阿片类受体如肾上腺素能受体、多巴胺受体、胆碱能受体及γ-氨基丁酸受体等无明显亲和力。Alvimopan 分子量相对较大,为两性极性化合物,难以通过血-脑脊液屏障,因此不会拮抗阿片类药物的中枢镇痛作用。研究证实,Alvimopan对小鼠外周μ受体的作用是中枢的127倍,在人体不影响吗啡的止痛和缩瞳作用。

口服Alvimopan人体吸收

临床研究证实,Alvimopan 6 mg或12 mg每日2次口服,可以加速手术后胃肠功能的恢复,且不增加术后吗啡的用量,提示Alvimopan不影响吗啡的中枢镇痛效应。Alvimopan用于预防POI,应在手术前90 分钟或更早给药可以提高药物效应。Alvimopan治疗POI,推荐术前2小时口服6 mg或12 mg,随即每日2次口服上述剂量的药物,直到肛门排气,肝肾不全患者无需减量。每日1次口服0.5~1.0 mg的Alvimopan治疗OBD,可以有效改善胃肠功能且副反应很低。

Alvimopan治疗POI最常见的副反应是恶心、呕吐和低血压,但与空白对照组相比无显著差异。Alvimopan在OBD患者,其胃肠道副反应呈剂量依赖性增长,主要表现为恶心(13%)、腹泻(11%)、腹胀(9%)、呕吐(7%)和腹部痉挛痛(5%)等。可能与药物在胃肠道局部堆积,仅拮抗了胃肠道中局部阿片受体的作用有关。治疗剂量的Alvimopan无肝肾毒性。

范文五:最新一代用于神经保护治疗的阿片受体拮抗剂

最新一代用于神经保护治疗的阿片受体拮抗剂:纳美芬

时间: 2009-06-02 来源: BESTRY 浏览: 593

从第一代阿片受体拮抗剂——纳洛酮在临床应用以来,国内外研究者对纳洛酮在神经内外科的应用进行了持续的研究。1981年Baskin首次报道纳洛酮静注治疗脑梗塞,对神经功能有明显改善后;纳洛酮在临床研究中陆续成功应用于蛛网膜下腔出血、颅脑损伤等的治疗。在国内,自2001年中华医学会神经外科学会组织完成530例盐酸纳洛酮治疗急性颅脑损伤病人随机双盲多中心前瞻性临床研究后,纳洛酮的应用日益受到临床医生的重视,并取得了卓越的神经保护临床疗效。

作为最新一代的阿片受体拮抗剂——纳美芬,和纳洛酮具有同样的作用机制,有着比纳洛酮更优异的药理、药代动力学参数,在国外已经成功应用于脑梗塞、脑外伤的治疗。

本文谨就纳美芬在神经保护方面的特点和应用作简要概述。

一、神经系统损伤的生理病理机制

在人体脑内和外周组织,都存在着内啡肽、强啡肽、脑啡肽等内源性阿片类物质。这类物质能与体内广泛存在的μ、κ和δ等亚型阿片受体进行结合,对人体神经、内分泌、呼吸和心血管等生理功能起重要的调节作用。

神经系统的损伤,是许多神经系统疾病共有的病理性过程。外伤、卒中、中毒、感染、变性等疾病都会使神经系统受到致病因子的损害,导致不可逆性神经功能丧失。中枢神经系统损伤后,兴奋性神经递质,如内源性阿片类物质、兴奋性氨基酸、单胺类神经递质等含量过度升高,且升高程度与损伤程度相关。这些神经递质的含量增高导致了它们的相应受体(阿片受体、NMDA)超兴奋,造成中枢神经系统的继发性损伤。

二、阿片受体拮抗剂的神经保护治疗作用

阿片受体拮抗剂是能够与阿片受体激动剂竞争,和阿片受体结合,且自身无激动作用的一类物质。它通过与内阿片肽竞争性地与阿片受体结合,从而阻断病理反应的通路来起到神经保护作用。

作为临床广泛应用的阿片受体拮抗剂,纳洛酮在神经保护方面的疗效和剂量是相关的,κ和δ受体对颅脑损伤具有保护作用。小剂量纳洛酮只能作用于μ受体,用于解除术后呼吸抑制、酒精中毒、抗休克的治疗;大剂量纳洛酮能同时作用于μ、κ和δ三种阿片受体,已经在神经内外科进行广泛应用。纳美芬对三种受体的亲和力比纳洛酮更强,能同时作用于三种受体,起到神经保护治疗作用。

三、纳美芬的临床作用特点

纳美芬作为最新一代的阿片受体拮抗剂,能与μ、κ和δ各亚型阿片受体结合。纳美芬与脑内和外周的阿片受体结合后,可阻断在身体应激状态下由内阿片肽引起的中枢神经和循环系统等的一系列症状,因而具有广泛的药理作用。和纳洛酮比较,纳美芬具有更优异的药理、药代动力学参数。

1、速效

血脑屏障的存在使得神经系统疾病的治疗不同于其他系统和组织。人体的血脑屏障较低等动物更完善,所以在细胞培养和动物模型中疗效显著的药物,在临床试验中往往达不到明显效果。不论何种药物,其血脑屏障的通透性如何将直接影响它们的作用效果。

纳美芬能够快速突破血脑屏障,在体内分布迅速。给药后在2min起效,5min内达血药浓度高峰,可阻断80%以上的大脑阿片受体。急救时给予1mg剂量在5~15min内就可达到治疗浓度。

2、强效

在中枢神经系统中,纳美芬与μ受体的结合力与纳曲酮相当,是纳洛酮的4倍。纳美芬是三种阿片受体拮抗剂中与中枢κ、δ受体结合力最强的,其中与κ受体的亲合力是纳洛酮的28倍,能够更强效的阻断内阿片肽的病理效应。

三种阿片受体拮抗剂与大鼠脑细胞膜的结合力——IC50值(nM)

[3H]-双氢吗啡 [3H]- 乙基氧代环唑星 [3H]-D-丙氨酸-D-亮氨酸-脑啡肽 纳美芬 1.0 5.1 6.1

纳洛酮 3.5 60 26

纳曲酮 0.9 10 10

注:Mary Ellen采用同位素示踪法测定纳洛酮、纳曲酮和纳美芬与标记后的双氢吗啡、乙基氧代环唑星以及丙氨酸-亮氨酸-脑啡肽竞争性结合μ、κ和δ受体。测定出相应的IC50值(半抑制浓度),通过表中数据可见,纳美芬与三种受体的亲和力最高。

3、长效

纳美芬静注后的半衰期为10.8±5.2小时,而纳洛酮在成人血清中半衰期约为1小时;纳美芬的作用时间比纳洛酮更长,约为纳洛酮的10倍。不需要在多次给药后连续监测病人的状况,更方便临床用药,节约治疗费用,减轻病人的痛苦。

4、安全

纳美芬安全性基本与纳洛酮相同,都是纯阿片受体拮抗剂,无激动活性,不产生耐受性、依赖性。

给予健康志愿者推荐剂量的15倍或15倍以上,纳美芬的耐受性都很好,没有出现严重的不良反应;亦未显示严重毒性。

四、用法用量推荐

盐酸纳美芬注射液一般为静注,也可肌注或皮下注射。

1、逆转术后呼吸抑制的推荐剂量:

初始剂量0.25ug/kg,2-5min后再增加剂量0.25ug/kg,呈现阿片逆转作用后立即停止给药,累计剂量可达1ug/kg。

2、用于抗昏迷休克,酒精、CO、有机磷农药、安定、阿片类药物等中毒的治疗: 初始剂量0.1mg-0.2mg,如有必要在2-5min后给予第2个相同剂量。

3、用于血管性及外伤性中枢神经系统损伤的治疗:

静脉注射或静脉滴注,成人每日0.2mg~1.0mg,分两次给药,将本品与适量氯化钠注射液稀释后使用。本品给药应在急性损伤早期开始,连用2周。

五、总结

神经保护在神经系统疾病的治疗中具有十分重要的意义。

纳美芬能够竞争性阻断内源性阿片肽对神经功能的损害作用,减少自由基的产生、小胶质细胞活化和炎症介质的释放,改善神经细胞的能量代谢,逆转钙离子、兴奋性氨基酸升高等对神经系统的损害作用,并可能增加内源性脑保护因子的活性而达到神经保护的作用。

综上所述,纳美芬作为最新一代的阿片受体拮抗剂,是美国医院药师联合会(ASHP)推荐的纳洛酮替代品,具有“速效、强效、长效、安全”的作用特点,将在神经内外科的神经保护治疗中发挥重要的作用。

【通 用 名】

盐酸纳美芬注射液

【商 品 名】

乐萌

【规 格】

1ml:0.1mg

【包 装】

120支/件

【生产厂家】 成都天台山制药有限公司

【有 效 期】

暂定12个月

【简要信息】

新一代用于神经保护治疗的阿片受体拮抗剂

1 三类新药,生产厂家少,可长线操作。

2 首仿产品,很多地方可单独标的,易中标。

3 可完全替代纳洛酮现有市场,另外还能创造急性期神经保护的最大市

场。

4 我公司有专业的学术支持队伍,提供临床上量保障。

5 我们与各地省代紧密合作,运作各省级医保目录以获得更大的销售额。

1 基本信息

纳美芬于1995年被FDA批准上市,是一种高选择性和特异性的纯

阿片受体拮抗剂,并被美国医师协会推荐为纳洛酮的替代产品。纳美芬能

竞争性拮抗阿片受体中的μ,κ,δ受体,从而阻断阿片样物质引起的中枢神经系统、呼吸和循环系统等产生的一系列症状。

2 作用特点

1) 速效 2min起效,5min内达血药浓度高峰,可阻断80%以上的阿片受体。急救时给予1mg剂量在5~15min内就可达到治疗浓度。

2) 强效 与纳洛酮比较,纳美芬与μ、 к、 δ受体的亲和力更强,与к受体的亲合力较纳洛酮强28倍,能够更强效的阻断阿片样物质的病理效应。

3) 长效 半衰期比纳洛酮更长(约10倍),临床用药更方便,不需要在多次给药后连续监测病人的状况。

4) 安全 安全性与纳洛酮相同,都是纯阿片受体拮抗剂,无激动活性,不产生耐受性、依赖性;给予健康志愿者推荐剂量的15倍或15倍以上亦未显示严重毒性;剂量增至1224mg,也只产生头沉、视力模糊、讲话费力等轻度不良反应。老年患者用药时, 不需要做剂量调整;也可用于新生儿的复苏。

3 临床应用

临床用途广泛,纳美芬除了具有阿片受体拮抗剂的传统用途,如:拮抗麻醉性镇痛剂引起的呼吸抑制,麻醉催醒,抗休克,治疗酒精中毒和依赖,吗啡类药物中毒的治疗外,还可用于预防戒毒患者复吸、治疗颅脑损伤、脊髓损伤、病态嗜赌、脑保护等。

范文六:阿片受体拮抗剂——纳洛酮与纳曲酮.docx

阿片受体拮抗剂——纳洛酮与纳曲酮

纳洛酮化学结构与吗啡极相似,主要区别为叔氮上以烯丙基取代甲基,6位羟基变为酮基。纳洛酮对4型阿片受体都有拮抗作用。它本身并无明显药理效应及毒性,给人注射12mg后,不产生任何症状;注射24mg只产生轻微困倦。但对吗啡中毒者,小剂量肌内或静脉注射能迅速翻转吗啡的作用,1~2分钟就可消除呼吸抑制现象,增加呼吸频率。对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状,表明纳洛酮在体内与吗啡竞争同一受体。临床适用于吗啡类镇痛药急性中毒,解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状,可使昏迷者迅速复苏。在镇痛药的理论研究中,纳洛酮是重要的工具药。

纳曲酮的作用与纳洛酮相同,但口服生物利用度较高,作用维持时间较长。

网址:www.jxdyf.com 第 1 页,共 1 页阿片受体拮抗剂——纳洛酮与纳曲酮

纳洛酮化学结构与吗啡极相似,主要区别为叔氮上以烯丙基取代甲基,6位羟基变为酮基。纳洛酮对4型阿片受体都有拮抗作用。它本身并无明显药理效应及毒性,给人注射12mg后,不产生任何症状;注射24mg只产生轻微困倦。但对吗啡中毒者,小剂量肌内或静脉注射能迅速翻转吗啡的作用,1~2分钟就可消除呼吸抑制现象,增加呼吸频率。对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状,表明纳洛酮在体内与吗啡竞争同一受体。临床适用于吗啡类镇痛药急性中毒,解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状,可使昏迷者迅速复苏。在镇痛药的理论研究中,纳洛酮是重要的工具药。

纳曲酮的作用与纳洛酮相同,但口服生物利用度较高,作用维持时间较长。

网址:www.jxdyf.com 第 1 页,共 1 页

范文七:FDA批准阿片受体拮抗剂Mvimopan胶囊上市

维普资讯 http://www.cqvip.com

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参 考 文 献

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障干扰该 类 药物 的止痛 作用 。

范文八:5-HT受体激动剂和拮抗剂

5-HT受体激动剂和拮抗剂在胃肠病中的应用

作者:佚名 科研信息来源:本站原创 点击数: 157 更新时间:2005-12-16

[关键词]:功能性胃肠病中,司琼类,必利类

健康网讯:

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)又称血清素 (serotonin),是重要的神经递质,人体内95%的5-HT在胃肠道的肠嗜铬细胞(enterochromaffin cells,EC)及肠神经元中合成,5-HT通过与其受体相互作用,在胃肠道动力、感觉和分泌中发挥重要作用。5-HT受体超家族可分为7种亚型(5-HT1~7受体)和更多的亚亚型。胃肠道内至少有5种受体,

其中5-HT3受体和5-HT4受体与胃肠运动和分泌功能最为密切。本文将讨论5-HT受体激动剂和拮抗剂在功能性胃肠病中的应用(见表1)。

5-HT1受体激动剂

舒马曲坦(sumatriptan)是选择性5-HT1B/D受体激动剂。在健康人静注舒马曲坦后不但

可以使胃液体排空延缓,还可以延缓胃固体餐的排空。舒马曲坦激活中枢和周围5-HT1B/D受体,释放非肾上腺素能非胆碱能(non-adrenergic non- cholinergic, NANC)神经递质,松弛胃底、胃窦和幽门平滑肌,改善餐后胃的容受性;并增加食管的敏感性,降低食管顺应性。Tack等报道,舒马曲坦治疗功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)患者,可降低胃壁张力,增加胃平均容量,并改善早饱不适感。但也有不同结果的报告,因而需更多的临床研究的证实。

5-HT3受体激动剂

动物中的研究显示,5-HT3受体激动剂YM- 31636可促进动物的排便、增加排便量,这

可能与增加结肠的动力有关,这一效应可被5-HT3受体拮抗剂雷莫司琼所阻断。YM-31636不

增加内脏疼痛阈值,有望用于治疗慢性便秘、以便秘为主的肠易激综合征(irritable bowel syndrome, 1BS)等,但目前尚无临床报道。

5-HT3受体拮抗剂

阿洛司琼(alosetron)是一种选择性5-HT3受体拮抗剂,主要抑制肠神经系统中非选

择性离子通道的5- HT3受体,可抑制内脏感觉反射,提高内脏痛觉阈值;抑制健康人胃肠

道移行性复合运动Ⅲ期(migrating myo- electric complex Ⅲ,MMC Ⅲ)活动和结肠动力反应,减慢小肠、结肠的传输时间;并提高IBS患者疼痛感觉阈值。一项为期48周的双盲、安慰剂对照试验表明,阿洛司琼的长期治疗对严重慢性腹泻型肠易激综合征 (D-IBS)女性患者是安全有效的。最近一项多中心随机双盲安慰剂对照临床研究报道,662例男性D- IBS患者随机分为5组:口服阿洛司琼0.5 mg、1.0 mg、 2.0 mg、4.0 mg及安慰剂组,2次/d给药,用药12周,结果显示阿洛司琼1.0 mg治疗组患者的腹部疼痛和不适的平均缓解率明显高于安慰剂组(5390对40%,P=0.04);治疗组患者的粪便硬度明显提高(P<0.001),但排便紧迫感、排便不尽、排便次数及腹胀等症状的改善效果不明显。阿洛司琼常见的副作用为便秘和缺血性肠炎,因安全性问题,该药一度停止使用,美国FDA于2002年又批准其上市,但必须严格掌握指征,注意不良反应。

其他5-HT3受体拮抗剂如西兰司琼(cilansetron)、托烷司琼(tropisetron,也叫欧

必亭)、雷莫司琼(ramosetron)、昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)尚未有类似不良事件的报道。它们主要抑制内脏敏感性,降低十二指肠胃神经反射,具有强烈止吐作用。化疗和放疗等因素增加消化道的EC细胞释放5-HT,5-HT3受体拮抗剂可作用

于消化道粘膜的5-HT3受体而发挥止吐作用。

5-HT4受体激动剂

非选择性的5-HT4受体激动剂[西沙必利(cisapride),莫沙必利(mosapride),扎

考必利(zacopride),伦扎必利(renzapride)]主要通过兴奋肠肌间神经元的5-HT4受体,

释放乙酰胆碱(acetylcholine,ACh),刺激胃肠道平滑肌收缩和蠕动,部分增加近端结肠

传输,可用于胃食管反流病(gastroesophgeal reflux disease, GERD)、FD、胃轻瘫等。由于延长Q-T间期,可引起严重心律失常,因而限制了临床继续应用。

来自于粘膜的刺激触发肠嗜铬细胞释放5-HT,激活5-HT4 受体,将这些感觉刺激传输

到与运动神经元偶联的中间神经元,中间神经元释放降钙基因相关肤(calcitonin gene- regulated peptide, CGRP),作用于激动型(胆碱能或激肽能)运动神经元分泌ACh及SP,导致近端肠壁收缩运动;作用于抑制型运动神经元,释放垂体腺苷酸环化酶激活肽、血管活性肠肽(VIP)和一氧化氮,导致远端肠壁平滑肌的舒张。选择性5-HT4受体的部分激动剂

替加色罗(tegaserod)属于吲哚氨基胍类,通过激活内在感觉通路而刺激蠕动反射,加速肠道传输,并具有感觉的调节作用。临床研究显示,替加色罗对 IBS患者的疗效较安慰剂高10%,在女性患者和基线期存在明显便秘症状的患者疗效较安慰剂高14%。我国的多中心临床验证表明,替加色罗6 mg,2次/d能有效地缓解便秘型IBS 患者的便秘症状、上腹不适或疼痛。8项有安慰剂对照的替加色罗治疗便秘型IBS的系统评价表明,替加色罗2 mg, 2次/d和6 mg,2次/d均能有效地增加排便次数;对女性便秘型IBS的荟萃分析表明,替加色罗能明显改善患者的腹部症状。研究已表明,停用后再用仍然有效。目前,我国也正在进行替加色罗治疗慢性便秘的多中心临床观察。

此外,普卡必利(prucalopride)为苯丙咪唑类药物,是特异性S-HT4受体完全激动剂,

具有较高选择性和特异性5- HT4受体作用,增加胆碱能神经递质的释放,刺激肠蠕动反射,

增强结肠收缩和近端结肠传输,能够有效地缓解便秘病人的症状,主要用于治疗各种便秘及手术的胃肠道蠕动无力和假性梗阻。但由于动物研究发现其可能具有肠道致癌性,故已停止Ⅲ期临床研究。

5-HT4受体拮抗剂

在动物实验中,5-HT4受体拮抗剂哌波色罗(pibose- rod)可抑制肠神经系统释放ACh,

减缓胃肠道动力。在健康人,哌波色罗能对抗西沙必利对结肠的促动力作用,延缓结肠传输,

但不改变结肠的感觉和顺应性;拮抗外源性 5-HT所致的肠道蠕动反射。在腹泻型IBS患者中,哌波色罗可以延长口-盲传输,使结肠蠕动减弱,降低直肠敏感性,从而改善患者的症状。

5-HT7受体调节剂

5-HT7受体参与调节人的结肠平滑肌的松弛和豚鼠回肠的松弛;Janssen等发现,5-HT7受体通过非一氧化氮机制调节犬清醒状态下近端胃的舒张。Vicini等发现5-HT7受体参与调

解豚鼠回肠平滑肌的运动,阻断5-HT7受体可升高触发小肠蠕动的压力感受阈值和降低小肠

壁的顺应性。Meuser等发现在脊髓背角浅层初级传入神经末梢有5-HT7受体的表达,参与大

鼠伤害性感受器的激活。目前尚无5-HT7受体制剂应用于临床的资料。

选择性5-HT再摄取抑制剂(selective seroto- nin reuptaKe inhibitor,SSRI) 抑郁症患者服用SSRI后,除抑郁情绪得以改善外,其伴随的腹胀、纳差等症状亦获缓解;一些FD和IBS患者使用这类药物亦有一定疗效。Gorard等证实,抑制5-HT再摄取,可明显缩短消化间期MMC周期,加快MMC Ⅲ期传播速度。张厚德等对8名健康受试者连续5天口服帕罗西汀(20 mg/d),发现口-盲肠传输时间明显缩短,表明SSRI参与胃肠道动力调节。目前,关于SSRI对胃肠动力的影响的报道较少,需要进一步的研究来评价此类药物在功能性胃肠病变治疗中的地位。

(中国处方药总第44期 陈小燕 周礼鳃 柯美云教授)

范文九:醛固酮受体拮抗剂的临床应用

醛固酮受体拮抗剂的临床应用

1. 醛固酮的合成

醛固酮是体内重要的盐皮质类固醇激素,组成肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。主要由肾上腺皮质球状带细胞合成,醛固酮合酶利用11脱氧皮质酮合成醛固酮。近期发现独立存在于心血管系统和脑中的醛固酮形成系统。首先,发现心血管局部有肾素mRNA的表达,并不受全身RAAS影响,尤其是心血管细胞内分布的血管紧张素受体l(ATl)与肾脏细胞中的并不属同一类型。随后,在血管内皮细胞内和平滑肌细胞内找到了醛固酮合成酶编码基因(CYPH份),并发现了血管平滑肌细胞内的醛固酮受体。除了RAAS系统的影响外 ,醛固酮的产生还受到很多因素的调节,如血钾、促肾上腺皮质激素、一氧化氮、内皮素、氧自由基和肾上腺髓质素等,因此血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)均不能完全阻断醛固酮的产生,这一现象也被称为“醛固酮逃逸”。

2. 醛固酮在心力衰竭过程中作用

醛固酮的经典作用是与肾脏远曲小管和集合管细胞中醛固酮受体结合,引起保钠排钾和水钠储留。在心血管系统,MR主要分布在心肌细胞和大血管的内皮细胞中。MR被醛固酮激活后,在细胞核内形成了MR-MR的二聚体,二聚体和DNA上的激素反应元件(HRE)相结合,诱导目标基因的转录,进而产生一系列生理反应。

2.1.钠水储留。

2.2.醛固酮可以促进胶原合成,局部胶原沉积,包绕心肌纤维,从而对心脏的舒张和收缩功能产生不利影响。

AngII具有较强的致心肌纤维化作用,它可以通过AT1受体的介导直接作用于心脏成纤维细胞,引起胶原合成的增加。血浆醛固酮可作用于血管紧张素II(AngII)受体,使AngII效应增强,激活三磷酸肌醇(IPIII)途径,使c-fos, c-jun基因表达,胶原生成增多,导致心肌纤维化。同时,在心肌纤维化过程中,醛固酮与肾素-血管紧张素有相互协同的作用:一方面AngII可以通过作用于AT1受体刺激醛固酮合成,另一方面醛固酮又可以增加组织血管紧张素转换酶ACE活性,使AngII进一步增加,后者进一步增加醛固酮合成。同时,醛固酮尚可使AT1受体上调,增加组织对AngII的结合,使AngII的生物学效应增强。

2.3.醛固酮引起的细胞因子和酶类的变化。

慢性醛固酮增多可增加氧化酶还原酶(NADPH)的表达,促进超氧负离子的产生,超

氧负离子通过一氧化氮(NO)降低内皮功能,促进炎症反应。醛固酮能促进巨噬细胞的氧化应激和动脉粥样硬化病变的发展。

动物实验证实醛固酮能引起冠状动脉血管周围炎症反应,诱导血管周围纤维化的发生,同时伴随炎症介质如细胞赫附分子-1(ICAM-1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和肿瘤坏死因子(TNF)a之mRNA的表达增加,类似研究表明醛固酮诱导严重冠状动脉炎症损伤前已有环氧化酶-2、MCP-1和骨桥蛋白mRNA的表达增加,醛固酮可增加基质金属蛋白酶(MMPs)活性,MMPs(如MMPs-3,MMPs-9)可降解细胞外基质,心肌MMPs和其组织抑制剂TIMPs之间的失衡导致胶原沉积,不良基质重构和反应性间质纤维化。

2.4.导致心室肥大醛固酮作用于心肌细胞,引起钙内流增加,通过钙调蛋白最终招致心肌细胞肥大。醛固酮除作用于心肌外,还作用于非心肌细胞。醛固酮可经p38MAPK(丝裂原激活的蛋白激酶)和MR上调心肌细胞结缔组织生长因子(CTGF)表达,从而参与心肌的纤维化。

2.5.诱发心律失常和心力衰竭醛固酮对心脏的电生理的干预表现为使钙内流增加,钠内流增加,钠-氢交换增加,使钠-钾泵功能下降,动作电位时间延长。

3. 醛固酮受体拮抗剂的临床应用

心力衰竭防治的病理生理基础为防治原发病及消除原因,改善心脏泵血功能,调整神经-体液调节及干预心室重塑,替代严重衰竭的心脏。前面讨论了醛固酮促进心脏功能障碍和CHF恶化的作用,醛固酮受体拮抗剂能调节上述反应,改善心脏泵血功能,调整神经-体液调节及干预心室重塑。

螺内酯(Spironolactone)是一种非选择性盐皮质激素受体(MR)拮抗剂,在上世纪70年代后期开始被临床普遍用于治疗HF的水肿状态,但1999年有研究这提出Spironolactone在多项临床实验研究中可使CHF患者的病死率下降。Spironolactone治疗HF的机制包括①利尿作用;②减少胶原合成,减轻血管壁和心肌纤维化;③减少心肌梗死后胶原在非梗死区域的沉积,逆转心室重构;④外源性醛固酮降低ACEI的器官保护效应,通过炎症前效应加重心脏和肾脏损害,而Spironolactone能减轻蛋白尿,减少组织的炎症损伤;⑤ 抑制心脏摄取醛固酮,Spironolactone长期治疗后,HF患者主动脉根部和冠状窦部位的醛固酮水平无明显差异。依普利酮(Eplerenone)是一种选择性醛固酮受体拮抗剂,其与螺内酯的结构不同之处在于Eplerenone在C-17部位的内酯基被甲酯基取代,因此,Eplerenone与MR的亲和力下降10-20倍,抗雄激素和孕激素的作用都很小。

目前,对于醛固酮受体拮抗剂临床应用的了解主要来源于RALES(Randomize Aldacton Evaluation Study, RALES)与EPHESUS(Eplerenone Post – Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study, EPHESUS)两个临床试验。RALES试验评价了醛固酮受体拮抗剂对严格的心衰患者的发病率与病死率的作用。试验结果显示长期小剂量口服螺内酯可使心衰患者的病死率下降30%,猝死降低29%,心衰恶化住院降低了35%,并显示合用β-blocker获益更大。不良反应方面,在严密监测下与对照组相比严重高血钾的发生率增加1%,男性乳房发育在螺内酯组增加10%。EPHESUS试验评价了Eplerenone对于心肌梗死后心衰的作用。结果显示,Eplerenone使总病死率下降15%,心血管病死率下降17%,病死率下降主要源于心源性猝死的发生率下降了21%,严重高血钾的发生率增加了16%,而低血钾的发生率下降了47%。

无论RALES还是EPHESUS,都是在ACEI、ARB、β-blocker等药物治疗的基础上接受醛固酮受体拮抗剂试验。在联合药物治疗中必然会涉及更多的问题。目前这方面的研究证实螺内酯可以与β-blocker、ACEI或ARB联用治疗严重的心衰患者。心肌梗死后患有心衰的患者使用Eplerenone与ACEI或ARB、β-blocker联用效果较好。醛固酮受体拮抗剂的更好利用还有待进一步研究。

范文十:H2受体拮抗剂临床应用与分析

H2受体拮抗剂类药物竞争性拮抗H2受体,能抑制组胺、五肽胃泌素、M胆碱受体激动剂所引起的胃酸分泌,抑制基础胃酸及食物和其他因素所引起的夜间胃酸分泌,用药后胃液量及氢离子浓度下降,是社区和基层医师治疗胃酸相关性疾病的常用药物。

西咪替丁应用及分析

特性及适应证西咪替丁又名甲氰咪胍,能明显地抑制食物、组胺或五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌,并使其酸度降低。适用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、胃食管反流病、上消化道出血等。对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用,对应激性溃疡有明显疗效。有抗雄激素作用,在治疗多毛症方面有一定疗效。

用量及用法口服:开始时,1.2~1.6 g/日,分4次服;症状减轻后(约需10余天),0.2 g/次,3次/日维持,可连服数个月。停药后如症状复发,再服药仍有效。静注200 mg,以生理盐水稀释后慢注,4~6小时1次,≤2 g/日。

不良反应及注意事项

消化系统反应较常见的有腹泻、腹胀、口苦、口干、转氨酶轻度升高等,偶有严重肝炎、肝坏死、肝脂肪性变等。突然停药,可引起慢性消化性溃疡穿孔,估计为停药后反跳的高酸度所致。故完成治疗后需继续服药(每晚0.4 g)3个月。急性胰腺炎病人、孕妇和哺乳期妇女不宜应用。

泌尿系统反应近年来有不少关于本品引起急性间质性肾炎、导致肾功能衰竭的报道。但此种毒性反应是可逆的,停药后肾功能一般均可恢复正常。为避免肾毒性,用药期间应注意检查肾功能。

造血系统反应对骨髓有一定的抑制作用,少数病人可发生可逆性中等程度的粒细胞减少,也有出现血小板减少以及自身免疫性溶血性贫血者,其发生率为用药者的0.02%。尚有报道本品可引起再生障碍性贫血。用药期间应注意检查血象。

中枢神经系统反应本品可通过血脑屏障,具有一定的神经毒性,较常见的有头晕、头痛、疲乏、嗜睡等症状。少数病人可出现不安、感觉迟钝、语言含糊不清、出汗、局部抽搐或癫痫样发作,以及幻觉、妄想等症状。

心血管系统反应可有心动过缓、面部潮红等。静脉注射时偶有血压骤降、房性早搏、心跳呼吸骤停。

对内分泌和皮肤的影响由于具有抗雄性激素作用,用药剂量较大(>1.6g/日)时可引起男性乳房发育、女性溢乳、性欲减退、阳痿、精子计数减少等,停药后即可消失。可抑制皮脂分泌,诱发剥脱性皮炎、皮肤干燥、皮脂缺乏性皮炎、脱发、口腔溃疡等。皮疹、巨型荨麻疹、药物热等也时有发生。

雷尼替丁应用及分析

特性及适应证雷尼替丁又名甲硝呋胍、呋喃硝胺。能抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌,可使胃酸减少,胃蛋白酶活性降低而且具有速效和长效的特点。用药后胃液量及氢离子浓度下降。用药4周十二指肠溃疡愈合率为77%~92%。晚饭时1次给药疗效与1日多次给药的疗效相仿或更佳。对胃溃疡疗效发挥较慢,用药8周愈合率为75%~88%。其抑制胃酸分泌作用比西咪替丁强4~10倍。用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、术后溃疡、胃食管反流病及胃泌素瘤(卓-艾综合征)等。其他胃酸分泌过多的疾病如吻合口溃疡、消化性溃疡和急性胃炎引起的出血也可应用。

用量及用法成人口服: 0.15 g/次,2次/日,清晨及睡前服用,疗程一般为6~8周。维持量每晚服用0.15 g。胃泌素瘤0.15 g/次,3次/日,必要时每天可增至0.9 g。注射剂:50 mg/次,每6~8小时肌内注射或静脉注射。

不良反应及注意事项

与西咪替丁相比,本药损伤肾功能、性腺功能和中枢神经系统的不良反应较轻。

心血管系统可出现突发性的心律失常、心动过缓、心源性休克及房室传导阻滞,另有静脉注射本药发生心搏骤停的个案报道。

神经/精神系统可出现头痛、头晕、乏力,有发生严重头痛的报道;也可出现可逆性的神志不清、精神异常、行为异常、幻觉、激动、失眠等。肝、肾功能不全者及老年患者,偶见服药后出现定向力障碍、嗜睡、焦虑的精神症状。

消化系统可出现便秘、腹泻、恶心、呕吐、腹痛。少数患者服药后可引起轻度肝功能损伤,停药后症状即消失,肝功能也恢复正常。本药对肝脏微粒体混合功能氧化酶的抑制比西咪替丁低10倍,所以对肝脏代谢药物的干扰作用较小。

血液系统偶见白细胞减少、血小板计数减少、嗜酸性粒细胞增多,停药后即可恢复;罕见粒细胞缺乏症或全血细胞减少的报道。

代谢/内分泌系统本药长期使用可致维生素B12缺乏。男性乳房女性化少见,其发生率随年龄的增加而升高,停药后可恢复。有报道雷尼替丁可导致急性血卟啉病发作,所以有急性血卟啉病史的病人应避免服用雷尼替丁。

过敏反应过敏性反应罕见,表现为风疹、血管神经性水肿、发热、支气管痉挛、低血压、过敏性休克、胸痛等。减少用量或停药,症状可好转或消失。

眼有少数发生视力模糊的报道,可能与眼球调节改变有关。

皮肤可出现皮疹、皮肤瘙痒等,停药后可消失;另有极少数发生多形性红斑的报道。

肌肉骨骼关节痛、肌痛的报道罕见。

其他可引起肾功能损伤等,减少用量或停药,症状可好转或消失。静脉注射后部分病人可出现面热感、头晕、恶心、出汗,持续10分钟可自行消失。有时在静脉注射部位可出现瘙痒、发红,1小时后可消失。

胃溃疡患者应排除恶变后方可使用。严重肾功能不全者,剂量宜酌减。孕妇及哺乳期妇女慎用,

法莫替丁应用及分析

特性及适应证法莫替丁又名噻唑咪胺、信法丁,其作用强度比西咪替丁大30~100倍,比雷尼替丁大6~10倍。健康人及消化性溃疡口服本品20 mg对基础分泌及因各种刺激而引起的胃酸及胃蛋白酶分泌增加有抑制作用。适用于治疗胃及十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、上消化道出血、卓-艾综合征。

用量及用法 成人口服:20 mg/次,2次/日,或40 mg/次,临睡前服用,4~6周为1疗程。溃疡愈后的维持量可减半。

不良反应及注意事项不良反应较少,最常见的有头痛、头晕、便秘和腹泻。偶有皮疹、荨麻疹、白细胞减少、转氨酶升高等;罕见有腹部胀满感、食欲不振及心率增加、血压上升、颜面潮红、月经不调等症。孕妇、肾功能不全者或肝病者、有药物过敏史病人慎用。哺乳妇女使用时应停止哺乳。胃溃疡应排除恶变后再给药。

尼扎替丁应用及分析

特性及适应证其作用机制为阻滞胃黏膜壁细胞组胺H2受体,从而具有强力、持续的胃酸分泌抑制作用,也可抑制胃蛋白酶的分泌。口服吸收良好,给药后约3小时达到血浓度峰值,血浆半衰期为4小时,主要从尿中排出。主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗和愈后复发。口服:300 mg/次,1次/日,于睡前服用。

不良反应及注意事项常见的不良反应为头痛、腹痛、肌肉痛、背痛、胸痛、虚弱、发热、消化不良、肠胃胀气、腹泻、恶心、呕吐、便秘、头晕、失眠等。

注意事项:对其他H2受体拮抗药过敏者慎用;妊娠妇女及小儿慎用;本品能透过母乳,授乳期妇女应停止授乳;肾功能不全者用药时应减量;本品服用过量时应使用活性炭,催吐同时给予临床监护及支持疗法。

拉呋替丁应用及分析

特性及适应证该药为强效、长效的第二代组胺H2受体拮抗剂,具有独特的胃保护作用,可减少胃酸的基础分泌量,抑制组胺、胃泌素、乌拉坦刺激的胃酸分泌。相比其他同类药物(如西咪替丁和法莫替丁),拉呋替丁对H2受体的阻断作用更有效、持久,所以具有抗胃酸分泌作用更加持续的优点。

主要用于治疗消化性溃疡和胃炎,治疗消化性溃疡2次/日,10 mg/次;治疗胃炎1次/日, 10 mg/次。本药不良反应甚微,少数患者有口干、头晕、失眠、便秘、腹泻等症状。

雷尼替丁枸橼酸铋应用及分析

特性及适应证该药又名枸橼酸铋雷尼替丁,为雷尼替丁与枸橼酸铋化合所形成的盐。其理化特性与雷尼替丁和枸橼酸铋的混合物不同,具有高度的水溶性,在pH值4.3~3.9时,其溶解度为100%,而前者几乎是不溶解的,仅形成一层稠密的悬浮液。具有独特的理化特性及抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、抑制胃蛋白酶活性及抑制幽门螺杆菌生长等抗溃疡机制。多次用药后虽可出现铋蓄积现象,但由于血浆铋浓度较低,应用常规剂量13周后铋累积量≤5 mg/L,故认为本品在临床应用中是安全和较易耐受的。临床用于治疗消化性溃疡,联合应用抗生素根治幽门螺杆菌感染。

用法及用量成人350 mg/次,2次/日,饭前或饭后服;疗程≤6周;与抗生素合用的剂量和疗程遵医嘱。

不良反应及注意事项不良反应是乏力、便秘、腹泻、恶心、呕吐等,其发生率约1%左右。服药期间粪便呈黑色及舌苔变黑色。本品不宜长期大剂量使用。重度肾功能损害者不宜使用本药。不建议用于儿童、孕妇和哺乳妇女。对枸橼酸秘雷尼替丁或其任何成分过敏者禁用。