阿片受体拮抗剂

阿片受体拮抗剂

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【专家解析】阿片受体拮抗剂

【优秀范文】阿片受体拮抗剂

范文一:阿片受体拮抗剂的作用

阿片受体拮抗剂的作用

阿片受体拮抗剂的作用

病情描述:医生,请问阿片受体拮抗剂的作用?阿片受体拮抗剂的作用要怎么办呢?

专家意见:

涉及阿片受体拮抗剂的作用这个问题好引起注意,关于阿片受体拮抗剂的作用这个问题为你解答如下:阿片受体拮抗剂纳洛酮,为阿片受体特异性拮抗剂,对四种阿片受体亚型(μ-受体、δ-受体、κ-受体、б-受体)均有拮抗作用。对吗啡中毒者,小剂量(0.4~0.8mg)肌内或静脉注射,可迅速翻转吗啡的作用,1~3分钟就可消除吗啡中毒引起的呼吸抑制、镇静、瞳孔缩小以及严重中毒引起的血压降低、昏迷等作用。对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断综合征。纳洛酮还有抗休克作用,对抗休克时内啡肽的作用。对动物酒精中毒有促醒作用。

你好 H1和H2受体拮抗剂是什么

你好H1和H2受体拮抗剂是什么

专家意见:

病情分析:根据你的叙述,可能是发生了过敏反应指导意见:建议及时吃一些西米替丁,祝您早日恢复健康,家庭幸福

专家意见:

病情分析:斯奇康联合治疗荨麻疹。。。。。。。。。。指导意见:他定类也可以选择性阻止。。。。。。。。。。。。。。

专家意见:

病情分析:H1受体拮抗剂常见的有扑尔敏,苯海拉明等药物,是用于抗过敏的,H2受体拮抗剂常见的有西咪替丁和雷尼替丁等,是用于制酸的,用于胃酸过多时的治疗,指导意见:H2受体拮抗剂有增强H1受体拮抗剂的作用,可以用于过敏时的辅助治疗,祝健康幸福 专家意见:

病情分析: 组胺H1受体拮抗剂以对细胞上组胺受体位点的竞争作用而阻止组胺作用于靶细胞,通过阻滞和拮抗H1受体而发挥抗过敏作用。主要是抑制过敏反应,抑制机体过度的免疫反应对人体造成伤害。指导意见: H2受体拮抗剂能选择性地阻断壁细胞膜上的H2受体,使胃酸分泌减少。它主要用于治疗胃和十二指肠溃疡。 专家意见:

病情分析:H1和H2受体是指组胺受体,它们的拮抗剂有很多种,给你举例,h1受体拮抗剂有第一代H1RAS,如氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等;第二代H1RAS,如西替利嗪、氯雷他啶、咪唑斯汀、阿司咪唑等;第三代H1RAS,如非索非那丁、去甲基阿司咪唑、脱羧基氯雷他啶

等.h2受体拮抗剂有包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等,后者主要用于治疗胃和十二指肠溃疡。指导意见:建议:自己不要乱服药,组受体拮抗剂的副作用是嗜睡,肝肾功能损坏,在医生的知道下服药。祝你健康。

专家意见:

病情分析:H1受体拮抗剂(H1receptorantagonists,H1RAS)传统地按其药理作用不同分为:第一代H1RAS,如氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等;第二代H1RAS,如西替利嗪、氯雷他啶、咪唑斯汀、阿司咪唑等;第三代H1RAS,如非索非那丁、去甲基阿司咪唑、脱羧基氯雷他啶等.

H2拮抗剂主要用于拮抗组胺引起的胃酸分泌,是治疗消化性溃疡很有价值的药物。指导意见:H2受体拮抗剂有雷尼替丁,法莫替丁、西咪替丁等

专家意见:

病情分析:您好,组胺H1、H2和H3受体,分别存在于皮肤血管和平滑肌、消化道分泌腺、神经组织中,组胺与受体结合后可产生强大的生物效应,如第一代H1RAS,如氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等;第二代H1RAS,如西替利嗪、氯雷他啶等,H2受体阻断剂如雷尼替丁,奥美拉唑等,以上作用于阻断H受体,抑制胃酸分泌的药物就称为组胺H受体阻滞剂。指导意见:建议您平时多吃新鲜蔬菜和水果。多饮开水,经常运动加强抵抗力,保持室内空气流通,预防感冒。祝您幸福! 专家意见:

病情分析:你好,抑制胃酸分泌的药物称为H2受体阻断剂。例如:

雷尼替丁。H1受体拮抗剂常见的有扑尔敏,苯海拉明等药物,是用于抗过敏的。指导意见:抑制胃酸分泌的药物称为H2受体阻断剂。例如:雷尼替丁。H1受体拮抗剂常见的有扑尔敏,苯海拉明等药物,是用于抗过敏的。

专家意见:

病情分析:你好!根据你提供的信息来看,H1受体拮抗剂是抗过敏的组胺类药物,如氯苯那敏、氯雷他啶、咪唑斯汀等具有抗过敏的作用,而H2受体拮抗剂是抑制胃酸分泌的药物,如西咪替丁、法莫替丁等具有抑制胃酸分泌的作用。指导意见:两者均属于组胺类药物,但作用确不完全一样的,H2受体拮抗剂是具有高度选择性结合的药物。

β受体阻滞剂和钙拮抗剂都包括哪些药物?

高血压、室性早搏。胸前区不适,去做心电图检查,心电图结果频发性室性早搏,心肌劳损。曾经的治疗:请问:β受体阻滞剂和钙拮抗剂都包括哪些药物?化验、检查结果:胸前区不适,去做心电图检查,心电图结果频发性室性早搏,心肌劳损。曾经的

专家意见:

病情分析:β受体阻滞剂主要有:盐酸普萘洛尔(又叫心得安),是临

床应用较早,且最广泛的一种β受体阻滞剂。阿替洛尔(又叫氨酰心安),是一种心脏选择性的β受体阻滞剂。美托洛尔(商品名倍他乐克),是一种选择性β受体阻滞剂。指导意见:钙拮抗剂主要包括(1)甲类包括戊脉安(异搏定),甲氧戊脉安,硫氮唑酮,硝苯吡啶(硝苯地平,心痛定)及其他1,4-二氢吡啶化合物,如尼群地平,尼索地平,尼卡地平,尼莫地平,氨氯地平,非洛地平.这类药物对心肌Ca2内流的抑制作用强,且选择性高.

(2)乙类包括心可定,沛心达,氟桂嗪,肉桂嗪等,本类药物对心肌Ca2内流抑制作用较弱,选择性也较差.

专家意见:

病情分析:您好,根据您的情况来看,B受体阻滞剂临床常用的有倍他乐克,学名为美托洛尔。钙离子拮抗剂有硝苯地平等,室性早搏需要抗心律的药物治疗,具体需要根据临床来治疗。指导意见:建议这两种药物只是适合降压治疗,对于早搏还需要抗心律失常药物治疗,希望可以帮到您。

专家意见:

病情分析:你好,你的情况是询问降压药中β受体阻滞剂和钙拮抗剂都包括哪些药物。指导意见:根据你的情况,β受体阻滞剂主要有普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔。钙拮抗剂常用的药物有硝苯吡啶、异搏定、硫氮唑酮

专家意见:

病情分析:你好:普萘洛尔(心得安),托洛尔(倍他乐克)、阿替洛

尔(氨酰心安)、比索洛尔(康忻)、阿罗洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔属于β受体阻滞剂。指导意见:钙拮抗剂分为

双氢吡啶类:硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、贝尼地平、拉西地平。

苯噻氮卓类:地尔硫卓等。

苯烷胺类:维拉帕米等。

三苯哌嗪类:氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪等。

专家意见:

病情分析:你好,这里您的情况是高血压伴有频发室早的心电改变,想询问β受体阻滞剂和钙拮抗剂的种类。指导意见:β受体阻滞剂主要是,普萘洛尔(心得安),美托洛尔(倍他乐克)、阿替洛尔(氨酰心安)、比索洛尔(康忻)。钙离子拮抗剂硝苯地平缓释硝苯地平、非洛地平;氨氯地平;西尼地平

专家意见:

病情分析:你好,包含的药物很多的。指导意见:我的观点是β受体阻滞剂包含普萘洛尔,美托洛尔,阿替洛尔等等,钙拮抗剂像硝苯地平,异搏定,地尔硫卓等等。

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范文二:治疗疼痛的药物——阿片受体拮抗剂

阿片受体拮抗剂

阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应, 但对μ受体有很强的亲和力,对κ受体、δ受体和σ受体也有一定的亲和力,可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物,从而产生拮抗效应。目前的研究表明,阿片受体不仅存在于中枢神经系统,包括脑和脊髓,而且广泛存在于外周神经等部位。一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用,在拮抗阿片药物外周作用的同时,也减弱了中枢镇痛作用,主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬;而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合,与中枢阿片受体几乎不结合,可以拮抗阿片药物的外周作用,但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应,主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan。

一、纳洛酮(naloxone)

纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。

结构式为:

分子式: C19H21NO4

分子量:327.21

纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍,对中枢和外周阿片受体均有效,不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药,而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药,但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。

纳洛酮的亲脂性很强,约为吗啡的30倍,易于透过血-脑脊液屏障。静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍,而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。纳洛酮的分布容积为1.81 L/kg,与血浆蛋白结合率为46%,主要在肝内与葡萄糖醛酸结合后随尿排出,清除率14~30 ml/(kg·min)。消除半衰期30~78 分钟。由于在脑内的浓度下降迅速,故药效维持时间短。静脉注射后2~3 分钟即可产

生最大效应,作用持续时间约45 分钟;肌内注射后10 分钟产生最大效应,作用持续时间约2.5~3小时。

纳洛酮主要应用于主要用于:①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制;②全麻的手术结束后,用以拮抗阿片药物的残余作用;③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制,可用纳洛酮拮抗;④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状,具有诊断价值。

纳洛酮作用持续时间短暂,用于解救阿片药物急性中毒时,单次剂量拮抗虽能使自主呼吸恢复,一旦作用消失,可再度陷入昏睡和呼吸抑制,因此可先滴定剂量静脉注射0.2~0.4 mg,如有效15 分钟后再肌内注射0.6 mg,如无效应每分钟重复0.4 mg,如总剂量达2.0 mg以上仍不能恢复呼吸,应视为非阿片药物中毒,对拮抗有效的患者则应以5 μg/(kg·h)静脉输注维持。

纳洛酮解救急性乙醇中毒,在临床取得突出疗效。静脉注射0.4~0.6 mg后几分钟即可使意识恢复。其作用机制目前未能确定,可能是乙醇的某些代谢物具有阿片样作用,而纳洛酮可拮抗这些代谢物或是由于纳洛酮拮抗了内源性的阿片肽导致中枢儿茶酚胺释放增加,促进苏醒。

纳洛酮本身不良反应少见,偶见轻度嗜睡。但全身应用纳洛酮用于拮抗阿片药物后,由于痛觉突然恢复甚至产生痛敏现象,可导致交感神经系统过度兴奋,表现为血压升高、心率增快、心律失常,甚至肺水肿和心室纤颤。因此主张采取小剂量缓慢给药。

纳洛酮常用剂型为盐酸剂型,有片剂和针剂,规格分别为0.4 mg/片和0.4 mg/支,口服后几乎不产生有效血药浓度,主要发挥外周作用。

纳洛酮与羟考酮结合在一起的缓释型药物Targin对μ受体有强效选择作用,口服后不进入血液和中枢神经,没有抗镇痛作用或戒断症状。

二、纳曲酮(naltrexone)

纳曲酮其化学结构与纳洛酮相似,只是N上烯丙基被环丙甲基取代。 结构式为:

分子式:C20H23NO4

分子量:341.41

纳曲酮药理作用与纳洛酮相似,能明显减弱或完全阻断阿片受体,对μ、δ、σ3种阿片受体均有阻断作用,甚至反转由静脉注射阿片药物所产生的作用。纳曲酮拮抗阿片类药的强度在人体中约为纳洛酮的2倍,对中枢和外周阿片受体均有效。

纳曲酮口服后吸收迅速,1小时血浆浓度达峰值,生物利用度50%~60%,血浆蛋白结合率20%左右,分布容积16.1 L/kg。95%的纳曲酮在肝脏代谢,生物转化途径主要是还原后再与葡萄糖醛酸结合,其中主要的活性代谢产物是6-β-纳曲醇(6-β-naltrexol),其药理作用也是阻断阿片受体。次要的代谢物是2-羟基-3-甲氧基-6-β-纳曲醇。纳曲酮及其代谢物主要经肾脏排出,原型由尿中排出的不到口服剂量的1%,由尿中排出的原型药物和结合的6-β-纳曲醇约为口服剂量的38%。纳曲酮及其代谢物能发生肝肠循环。纳曲酮口服后消除半衰期4~10小时,其差别与个体之间肠肝再循环的变异有关。纳曲酮无体内蓄积。由于半衰期长,6-β-纳曲醇的血浓度在长期给药时可增加40%。

纳曲酮主要用于阿片类药成瘾者的治疗,作为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物。具体用法:

1.准备期

(1)开始服药前7~10天内未滥用过阿片类药物。

(2)尿吗啡检测应为阴性。如为阳性,则盐酸纳曲酮治疗应延缓,直至尿吗啡阴性后再进行。

(3)开始用药前的盐酸纳洛酮激发试验:证实尿吗啡检测阴性后,皮下或肌内注射0.4~1.2 mg盐酸纳洛酮,观察症状及体征1小时。如无戒断症状即为

激发试验阴性。如为阳性,则盐酸纳曲酮治疗应延缓,直到激发试验阴性后再进行。

2. 诱导期 治疗的开始应小心、慢慢增加盐酸纳曲酮的剂量。诱导期一般3~5天,此期目的在于使服药者逐步达到盐酸纳曲酮的适宜服用剂量。诱导期一般住院时进行,诱导期用药方法:第1天:口服盐酸纳曲酮2.5~5 mg。第1次服药一般是反应最明显的1次。有严重反应则表明个体对阿片类物质的依赖程度较重,应暂缓加量。第2天:口服5~15 mg;第3天:口服15~30 mg;第4天:口服30~40 mg;第5天:口服40~50 mg。

3. 维持期

(1)剂量:每日口服40~50 mg,一次顿服。

(2)疗程:原则上只要存在复吸的可能,即应服用盐酸纳曲酮预防,建议服用盐酸纳曲酮至少半年。

纳曲酮作为乙醇依赖的辅助治疗药物的新适应证于1994年由美国食品与药品管理局(US Food and Drug Administration ,FDA)批准开始使用。纳曲酮用于酒依赖的治疗可以从较低剂量(10~25 mg/d)起,采取递增给药方案,逐步增加到50 mg/d,可以为多数患者所耐受。治疗期间不良反应较少,主要为恶心、头晕、疲倦、紧张和失眠等。

近年来,纳洛酮广泛应用于抗休克、急性脑损伤的保护、治疗安眠药中毒、脑梗死、精神分裂症、眩晕、重度中暑、新生儿缺血、缺氧性脑病、习惯性便秘等疾病中,有的取得较好疗效,有的仍存有争议,因不在本书应用之范围,不逐个阐述。

纳曲酮的禁忌证包括应用阿片类镇痛药者、有阿片瘾的患者未经戒除者、盐酸纳洛酮激发试验阳性的患者以及对盐酸纳曲酮有过敏史者。

正常健康人首剂顿服盐酸纳曲酮75 mg(15片)后,少数人有恶心呕吐、胃肠不适、纳差、乏力等症状,1~3天症状逐渐消失。大剂量盐酸纳曲酮(300 mg/日)可引起肝细胞损害。

纳曲酮目前只有口服制剂,规格5 mg/片、50 mg/片。只需1月注射1次的长效纳曲酮注射剂(Vivitrex,190 mg)用于治疗乙醇依赖性已获美国FDA批准(2005.12)。

三、纳 美 芬

纳美芬(nalmefene)是纳曲酮的衍生物,与后者的区别是6位的氧被亚甲基取代。

结构式为:

分子式:C21H25NO3

分子量:375.90

纳美芬完全保留了纳洛酮、纳曲酮纯拮抗剂的特点,本身无内在活性,但能竞争性拮抗μ、κ、δ阿片受体,其中与μ受体的亲和力最强。可预防或逆转阿片效应,包括呼吸抑制、镇静及低血压。与纳洛酮、纳曲酮相比又具有作用时间长、口服生物利用度高、用药剂量小,安全范围宽等优点。纳美芬与纳洛酮一样对丁丙诺啡拮抗作用较弱。

纳美芬口服后生物利用度约40%~56%。肌肉或皮下注射完全吸收,生物利用度达99%~100%。静脉注射后,血浆浓度呈三相方式下降。先经数分钟的快分布相(给药1 mg 5分钟之内纳美芬可阻断80%以上的阿片受体),再经慢分布相(约0.9~2.5小时),最后经终末相,其消除半衰期约8.2~8.9小时。纳美芬血浆蛋白结合率约45%。纳美芬主要通过与葡萄糖醛酸结合在肝脏代谢,由尿排泄。纳美芬也转化为极少量的N-脱烷基化代谢产物。纳美芬葡萄糖醛酸结合物无活性,N-脱烷基化代谢物的活性很小。从尿中排泄的原型药物少于5%,纳美芬剂量的17%从粪便排泄。

纳美芬主要用于手术后逆转阿片类药物引起的不良反应如呼吸抑制、 血压降低等;慢性乙醇中毒及乙醇或毒品成瘾者的治疗;病态赌博患者(纳美芬是世界上第一个被批准用于治疗该病症的药物);治疗新生儿呼吸暂停,解除呼吸抑制及其他中枢抑制症状;作为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物。

纳美芬用于手术后逆转阿片类药物引起的不良反应初始剂量0.25 μg/kg静脉注射,2~5分钟后再给0.25 μ/kg补充,呈现阿片逆转作用后立即停止给药。累

计剂量超过1 μg/kg不会增加治疗效应。用于已知或怀疑使用阿片样物质过量成人初始剂量0.5 mg/70 kg静脉注射,如有必要,2~5分钟后给予第2个剂量。如总剂量达到1.5 mg/70 kg仍无临床作用,增加剂量也不会起作用。当呼吸频率达到正常情况后,就应停止给药,以尽可能减少发生心血管危险与促进戒断综合征的几率。

纳美芬的耐受性很好,在给予健康志愿者纳美芬试验期间在使用剂量为推荐剂量的15倍亦未显示严重毒性。在少数个体中,剂量超出推荐剂量时,纳美芬产生提示为逆转内源性阿片样物质的症状,如恶心、寒战、肌痛、烦躁不安、心动过速、腹部痉挛及关节疼痛,且这些症状通常是一过性的,且发生的频率很低。术后过早使用过量的阿片拮抗剂可能增加高血压、心动过速以及高危的心血管并发症患者恶性事件的发生率有关。

纳美芬常用剂型为盐酸注射剂,规格:2 mg/2 ml;0.1 mg/ml。

四、甲基纳曲酮

甲基纳曲酮(methylnaltrexone,MNTX)20世纪70年代由美国芝加哥大学学者合成,其分子结构是:在纳曲酮的N末端连接一个甲基团。

结构式:

分子式:C21H26NO4

分子量:436.36

MNTX为纳曲酮的衍生物,与纳曲酮的药理作用相似,不同的是MNTX连接于纳曲酮分子结构的甲基团含有一个正电子,由于血-脑脊液屏障以正电荷居多,从而限制了MNTX通过血-脑脊液屏障,无法作用到中枢阿片受体,从而不会干扰阿片类药的中枢镇痛效应。MNTX与阿片类药外周受体结合时,不激活此受体,也不引起阿片类药戒断综合征。实验证明,这种受体与吗啡结合的外周

受体是同一种受体,MNTX的拮抗性质是竞争性拮抗。MNTX对μ受体具有高选择性,高浓度时可与κ受体结合,对δ受体无效。MNTX作用于胃肠道的μ受体,可以可促使肠蠕动加速、缓解阿片类药物引起的便秘、加速手术后胃肠功能的恢复。临床主要用来治疗术后肠麻痹(postoperative ileus ,POI )和阿片类药物引起的肠功能紊乱(opioid-induced bowel dysfunction,OBD)。延髓化学感受器触发区(chemoreceptor trigger zone,CTZ) ,位于血-脑脊液屏障外(blood brain barrier,BBB)。MNTX入血后,通过血液作用于除中枢以外包括CTZ的阿片受体,可以减轻阿片类药物恶心、呕吐和瘙痒的副反应。

不同的给药途径,MNTX起效和作用持续时间不同。口服MNTX生物利用度低,且血浆药物浓度与其胃肠道作用不相关,提示口服MNTX后主要作用于胃肠道的阿片受体。口服MNTX需数小时起效,起效时间与剂量负相关。MNTX有注射剂型,单次静脉和皮下注射起效时间分别为5 分钟和16 分钟并很快达到峰效应,血浆半衰期2~3小时。

(一)MNTX的适应证

1.便秘 阿片类药常引起便秘,发生率约为40%~70%,临床治疗常用通泻剂如大黄、番泻叶、Mg2SO4、开塞露等以及大便软化剂,但治疗效果一般甚差。应用MNTX治疗长期用阿片类药引起的便秘具有明显的效果。临床观察表明:因阿片类药引起的便秘,使用单剂量MNTX即可促使肠蠕动加速而缓解便秘。芝加哥大学的研究也证实,对非阿片类药引起的便秘,MNTX也有治疗作用。

2.胃肠功能紊乱 手术后胃肠功能紊乱较为常见,特别是腹盆腔手术后发生率高。腹部手术后的胃肠功能恢复,一般需要3~5天;如果同时应用了阿片类药,胃肠功能恢复的恢复将明显延缓,细菌停留在胃肠腔的时间明显延长,住院时间也就延长,败血症发生率增高,住院周转率延长。经验证明,手术本身可激活内生性阿片肽产生,此与术中和术后应用大量阿片类药又有相加作用。MNTX作用于外周阿片受体,其拮抗作用证实具有治疗胃肠功能紊乱的良好作用,胃肠运动恢复时间缩短。

3.恶心呕吐、尿潴留 是阿片类药常见的副反应,临床观察证明,服用MNTX组比对照组的恶心呕吐及尿潴留发生率明显下降且程度轻。

4.瘙痒症 阿片类药常引起某些患者出现周身极度不适的、部位不明确的瘙

痒,患者神情抑郁,应用MNTX可减弱这种症状。

5.呼吸抑制等 MNTX通过血液分布于全身,除中枢阿片受体外,与全身的阿片受体结合,因此也可以缓解阿片类药引起的其他相关副反应,如呼吸抑制、胆囊挛缩等。

(二)MNTX的用法用量

1.给药途径 MNTX有口服、静脉及皮下给药12等多种剂型。胃肠功能紊乱的患者口服用药,吸收慢,疗效差;肠外给药途径比较受欢迎,经血液用药MNTX可与全身外周阿片受体结合,因此,MNTX不仅可治疗阿片类药引起的胃肠道副反应,也可治疗胃肠道外的副反应。MNTX与Adolor公司的阿片外周受体拮抗剂Alvimopan(爱维莫潘)相比,MNTX具有明显的优势,因Alvimopan只有口服剂型,故其效应仅限于由胃肠壁途径引起的阿片副反应。

2. 临床实验给药剂量 ①静脉注射:0.3~0.4 mg/kg;②皮下注射:0.1~0.3 mg/kg;③口服肠溶MNTX:3.2 mg/kg或6.4 mg/kg,最大19.2 mg/kg,治疗吗啡副反应均有较好疗效,未发现明显毒副作用。

MNTX经一系列安全性试验,目前尚未发现其有严重的毒副作用。个别报道有直立性低血压。

五、Alvimopan(阿维莫泮)

Alvimopan是人工合成的小分子化合物, 2002年由美国Adolor公司实验室研制开发。2005年7月Alvimopan获FDA批准,用于治疗术后便秘(postoperative ileus ,POI )和阿片类药物引起的肠功能紊乱(opioid-induced bowel dysfunction,OBD)。

结构式:

分子式:C25H32N2O4·2H2O

分子量:460.58

Alvimopan (Entereg®)为特异性外周阿片受体拮抗剂,与μ受体有高亲和力,与δ、κ受体亲和力弱。对非阿片类受体如肾上腺素能受体、多巴胺受体、胆碱能受体及γ-氨基丁酸受体等无明显亲和力。Alvimopan 分子量相对较大,为两性极性化合物,难以通过血-脑脊液屏障,因此不会拮抗阿片类药物的中枢镇痛作用。研究证实,Alvimopan对小鼠外周μ受体的作用是中枢的127倍,在人体不影响吗啡的止痛和缩瞳作用。

口服Alvimopan人体吸收

临床研究证实,Alvimopan 6 mg或12 mg每日2次口服,可以加速手术后胃肠功能的恢复,且不增加术后吗啡的用量,提示Alvimopan不影响吗啡的中枢镇痛效应。Alvimopan用于预防POI,应在手术前90 分钟或更早给药可以提高药物效应。Alvimopan治疗POI,推荐术前2小时口服6 mg或12 mg,随即每日2次口服上述剂量的药物,直到肛门排气,肝肾不全患者无需减量。每日1次口服0.5~1.0 mg的Alvimopan治疗OBD,可以有效改善胃肠功能且副反应很低。

Alvimopan治疗POI最常见的副反应是恶心、呕吐和低血压,但与空白对照组相比无显著差异。Alvimopan在OBD患者,其胃肠道副反应呈剂量依赖性增长,主要表现为恶心(13%)、腹泻(11%)、腹胀(9%)、呕吐(7%)和腹部痉挛痛(5%)等。可能与药物在胃肠道局部堆积,仅拮抗了胃肠道中局部阿片受体的作用有关。治疗剂量的Alvimopan无肝肾毒性。

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范文三:阿片受体拮抗剂——纳洛酮与纳曲酮.docx

阿片受体拮抗剂——纳洛酮与纳曲酮

纳洛酮化学结构与吗啡极相似,主要区别为叔氮上以烯丙基取代甲基,6位羟基变为酮基。纳洛酮对4型阿片受体都有拮抗作用。它本身并无明显药理效应及毒性,给人注射12mg后,不产生任何症状;注射24mg只产生轻微困倦。但对吗啡中毒者,小剂量肌内或静脉注射能迅速翻转吗啡的作用,1~2分钟就可消除呼吸抑制现象,增加呼吸频率。对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状,表明纳洛酮在体内与吗啡竞争同一受体。临床适用于吗啡类镇痛药急性中毒,解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状,可使昏迷者迅速复苏。在镇痛药的理论研究中,纳洛酮是重要的工具药。

纳曲酮的作用与纳洛酮相同,但口服生物利用度较高,作用维持时间较长。

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范文四:μ—阿片受体拮抗剂ADL—8—2698

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20 年 02

第2 6卷

第2 期

C P 公 司还 计 划 于 2 0 O D; 0 3年 在 美 国提 交本 品 用 于

上 述 两 适 应 证 的 报 批 申请 。

( 冯 波)

算值 小于 1m / E    g k。 L 26 3 Y 4 7 6拮 抗 吗啡 所 致 抑制 炭 粉转 运 的 小 鼠   试验 显示 , 皮下注射 吗 啡产 生剂量相 关性 转运 抑制 ,   剂 量为 3m / g时 ,   gk 相对 于对 照 组来说 . 运量 减 少  转 2  , 5 口服 给 予 L 2 6 3 Y 4 7 6则剂 量 相 关 性 地 拮 抗 吗  啡 的转 运抑 制 作 用 ;  g k 3m / g本 品 则 可 完全 逆 转 3   m / g吗 啡 所 致 抑 制 作 用 , 口服 E 。计 算 值 为  gk 其 D。

1 1m ̄ k   . / g。

p阿 片 受 体 拮 抗 剂 A 一-6 8 一 DL 82 9

中 图分 类 号 : 9 5 文 献 标 识 码 :   R7 D

许 多接 受腹 外 科手术 的病 人在 术后 易 患肠梗 阻  ( 暂性 肠麻 痹 ) 广 泛 使 用 的阿 片类 镇 痛 药对 此 无  短 , 效 。 种肠 麻痹 可加剧 恶心和 呕 吐、 迟进食及 延长  这 推

本品起 效快 , 给药 后 3 O分钟 几乎 可达 到最 大作  用 , 且 在 给药后 可 持续 8小 时 完全 有效 地拮 抗 吗  并 啡所致 转运 抑制 作用 。   药动 学 与 代 谢 给 狗 静 注 AD     6 8后 . L 829 其  血药浓度 峰值 和血 浆 AU C呈 剂量 依 赖 性增 加 . 平均  血 浆半 衰期为 1  i; 0m n 口服该 药 ( 1 0m / g 产 生  至 0  g k )

住 院 时 间, 近七十 年对 此症 的疗法 未 有大的进 展 。

通过对 外周 选 择 性 类 阿 片拮 抗 剂 反一 ,- 甲 3 4二   基一 一 3羟 基 ) 4 (- 苯基哌 啶构效 关 系研 究 , 们发现 了  人

L 26 3 。该 化台 物 与 l阿 片受 体高亲 和 力 , 游  Y 47 6 卜 在 离组 织 中它对 此受体 有强 效 拮抗作 用 。由 A o r dl 公  o

司 开发 的产 品二 水合 L 2 6 3 ( D 一- 6 8 是 一  Y 4 7 6 A L 82 9 ) 种 + 片受 体 拮 抗 剂 , 只 局 部 作 用 于 胃肠道 , 阿 它 而

低 血药 浓度 , 身生物 利 用 度约 为 0 0  。给 雄雌  全 .3

兔 口服本 品 2 0m / g 其 平均 血药浓 度峰 值 C 0  g k , …和

T 。 别 为 2 . n / l l  m分   05gm 和 h

不会透 过 血脑 屏障 , 因此 , 能消除 阿片类 药物所 引 它

起 的 胃肠道 副 作用 , 并 不 影 响它 们 在脑 中 产生 的  但 镇痛作 用 。非肠 胃给药和 口服 给药 后 , D -

— 6 8 A L 82 9   具有 高体 内活性 , 选择 性 地分 布 于外 周 组织 的 u  它 一

给大 鼠 单 剂 量 口 服 或 静 注“C DL 8 2 9   —A ~   6 8 1  g k 的物 质 守衡 研 究 表 明 , 别约 有 0 4 和  0m / g 分 .  2  的 放射 性 碳 排 泄 至 尿 液 中 。 口服 或 静 注 C  2 — A 一—6 8 1  / g的 胆 汁 分 泌 研 究 显 示 , 约  DL82 9  0mg k 大 有 1  的剂 量分 泌到 胆 汁 中。胆 汁检 查表 明 , 汁    5 胆

受体 , 不 是 中枢 一 体 。急性 和亚 急性 毒性 研 究  而 受 未发 现该 药 有严 重 的毒 副 作 用 , 明它 具 有高 治疗  表 指数 。 口服给 药后 的药 动学 和组 织分布 研究 显示 , 该

中 含有 L 26 3 Y 4 76及其 主 要极 性代 谢 物 。给 大 鼠 口   服  — DL829 (0 g k) 进 行 的 整 体放 射 自 C A 一-68 1m / g后

显影研 究显示 , 射活性 主要 存在 于 胃肠道 , 放 放射 性  碳 位 于 胃肠道 壁 上 , 并未 观 测 到该 药 全 身分 布至  但 血液 或 其他组 织 。

药主要滞 留于胃肠道内, 且多见于肠壁 , 很少进入系

统循环 。

Ho 2

OH

、,\, \人     , N

I I

上述 数据表 明 , 有试验 动 物 口服 A L829  所 D -—68 后, 其全 身吸收 较差 , 血药 浓 度低 且个 体差异 大 。然  而 , 鼠胆 汁 分 泌研 究数 据 表 明 ,Y26 3 有 吸  大 L 4 76也 收和 代谢 过程 。 口服 生 物利 用度 低 , 可能 是 因为  但 这

其 吸收差 及高肝 首过 效应 和代谢 作 用所 致 。

ADL- 2 蛆   8.6

药 理作 用

L 4 76对  阿片 受体 有极 高 的  Y2  3 6

亲和 力 ( 1 o/ )而对 6受体 的亲 和 力较 低 ,  < t lL , o 对

受体 的亲和力最低 , 其与  受体结合的选择性要  高于与 K 受体的结合  在吗啡依赖型动物实验中, 通  过测 定该 化合物 引起腹 泻的作 用来 确定 其外周 拮抗  作用 ; 小 鼠实验 中 , 在 通过 测定该 化 合物 拮抗吗 啡所  致 镇痛 作用 来评估 其 中枢  受体 的拮抗 作 用 。给 吗

啡依 赖 型小 鼠静 脉注 射 本 品后 , 引起腹 泻 , 可 其  E s 0 04 g k , 只有 在 相对 较 高 的剂 量 下 它  Do 、 m /g 且 为

毒理

在大 鼠和 小 鼠中进行 的 口服 单剂 量 (0  S0

m /g研 究及 在 大 鼠中进 行 的 静 注单 剂 量 ( 0ms  gk) 2  /

k ) 究均 显 示 , Y 4 7 6不 会 导 致 死亡 和 急性 毒  g研

L 26 3 性 反应 。在 对狗和 大 鼠进行 的静 注和 口服 给药 的亚

急性毒性 研 究 (0天 ) , 狗 静注 L 2 6 3 ( 量  3 中 给 Y 47 6剂

递 增 至 2m / g , 血药 浓 度 峰值 与剂 量 成 比例 递    g k)其 增, 并在 2mg k   / g剂量 时 , 过 40 0n / l给大 鼠  超   0 g m ; 和 狗的 口服剂量 分别递 增 至 2 0和 1 0 / g 但 无  0 0  k 。 mg 论 口服 还是 静 注 给 药 , 未 发 现 L 2 6 3 均 Y 4 7 6具 有较

才 能透 过 血脑 屏 障并 拮 抗 吗 啡 的镇 痛作 用 , 示 该  提 药对 外周 的选 择性较 对 中枢 高 20 。即使 相对于  0倍 甲碘 纳络酮 来说 , 这种 强 度 的选择性 也是 显著 的 。 给

吗 啡 依 赖 型 大 鼠 和 小 鼠 口服 L 4 7 6 亦具 高 活  Y2 6 3 ,

严 重 毒性反 应 。

组体外和体 内生殖毒理试验表 明,Y 47 6 L 263

性 , 致腹 泻 , 口服 L 2 63 导 其 Y 4 76所致 腹 泻 的 F)t X    o

对 人 不会产 生生殖 毒性 。

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抗糖尿病药 P 2 9  3/ 8

临床研 究

A 一 - 6 8的 一项 Ⅱ期 临 床研 究  DL 8 2 9

抗 糖 尿病 药 P 2 9  3/ 8

中囝 分 类号 : 9 2 文献 标 识 码 :  R7 D

表 明 , 产 品是 一个 很 有 希 望的 术后 肠 梗 阻治 疗药  该 物 。在这 项 涉及 7 8名 病人 的 I期试验 中 , 口服高剂  量 6 g本 品 的病 人 , 胃肠道 功能 明显要 比安 慰剂  m 其

二肽基 肽 酶 I ( P I )抑制 剂是 一类 新型 抗  V D PV 糖 尿 病 药物 。D PV是 一 种 调 节酶 , 与 导 致 I型  PI 参 糖 尿病 发 展 的免 疫反 应 中信号 传 导过 程 , 已成 为备

受 关注 的糖尿病 药物 靶 点 。D pV抑制 剂优 于胰 高  PI 血 糖 素样肽 ( L 一 ) G P 1 及其 类似 物 , 因其分 子 量小 , 可  能成 为 口服 药物 。P 2 9 3 / 8就是 这样 一 种药 物 , 一种  高特 异性 、 可 逆性 、 竞 争性 过 渡 态 类似 物 型 D   高 高 P PV 抑制 剂 ; 对 猪 肾 中分 离 所 得 D PV 的 K 为  I 其 PI 、 0 1 6 ̄ o/ i 人淋 巴 细胞 D PV 的 l 为 ( .  . 2 m lL 对 PI c 28

组病 人恢 复 得快 , 第 一次 胃肠排 气 的中值 时 间从  至 7h缩短 至 4hP . 3 , 第 一次 肠 蠕动 的 中值  0 9 ( =0 0 )至

时 间从 ¨ l 短 至 7 h P 0 0 ) 而 住 院 的 中值  h缩 O (一 . 1, 时 间从 9 h缩 短至 6 h P   3 , 术后恶

心 和呕  l 8 ( =0 0 ) 且

吐也 明显减 少 。

项 旨在检 测该 药是 否拮抗 吗啡镇 疼作 用的研

究 中 , 0 病 人 因摘 除 第 三 阻 生磨 牙 而 患 中 度 疼  6名

痛 , 注 吗啡 或 生 理 盐 水 进 行 治 疗 , 过 拍 摄 V S 静 通 A

( ̄a  a gs l 010和 测量 瞳孔大 小的方 法来  v ulnl  c e —0) a o a  评 估疼 痛 的减轻 程 度 ; 接 受 吗啡 治 疗 的病 人 另外  对 给予 4mg 品,   本 结果它 并不 拮抗 静注吗 啡所致 镇痛  或缩 瞳作 用 , 进 一步证 实该 药 全身吸 收少 , 这 中枢渗

透 作用低 。   在 一项 有 ¨ 名健康 志愿 者参 加的 临床研 究中 ,   口服 4 8本 品逆 转 了 吗 啡所致 口腔 一 m 盲肠 转运 时 间  放 慢 。静 注 吗啡 加服本 品 的受试 者其上 消化道 的转

C  运 时 间与 接 受 静 注 安 慰剂 加 服安 慰剂 的 受试 者 相

土0 2 m lL 它 可 提 高葡 萄 糖耐 量 , 对 治疗 Ⅱ . ) ̄ o ; / 故

型 糖尿病 有效 。

/ c2 o

几   c  J 』   v s  Ho2

药理作 用

选 用 雄 性 Wia s r大 鼠进 行 的若 干  t

体 内实验显示 , 鼠 口服 P 2 9 ( 0 L 0 mo 3 0 大 3 / 8 1 ~ 0  ̄ l 0  /

g于 4  葡 萄糖 溶 液 中) 可改 善葡 萄糖 耐量 ; 著  , 0 , 显 并 呈剂 量 依 赖性 地 降 低 血 浆 D PV活 性 , 1 和  PI 即 0 10 ̄ l30g本品分 别使 血 浆 D PV 降低 (5   0 mo 0  / PI 5± 3  和 (8 ) ; ) 8 土2  而对 照组仅 降低 (4 ) ; 品  1土3  本 剂量 分 别 为 2 5和 7 5mo/ 0g时 也 可 降低 D   . .  ̄ l30 P PV 的活 性 , 抑 制 作用 不 明显 , 分 别 降 低 (4   I 但 即 3土

4  和 ( 2 ) 0 与对 照 组 比较 , 量 为 5 ̄ l ) 4 土6 " ; / 剂 mo   /

似 , 明显 短 于那 些 静 注吗 啡 加服 安 慰 剂 的受试 者  但 ( 别为 ( 8 ) i、 7 土9 n n和 ( 0 土7 ri)  分 7 土7 r n ( 3 )a a 14 ) n 。 a

该 药无 缩 瞳 作用 , 证 实 了它 选择 性 作 用于 胃肠 道  这 上 外周阿 片 受体 。

5项 I期和 I 安 全 性 和 疗 效研 究 表 明 , 药  期 该 能逆 转 麻醉 品所致 肠 功 能 失调 , 不 消 除或 影 响吗  但 啡 及其他麻 醉 剂 的镇痛 作用 。对 静注或 口服 吗啡的  正 常志愿者 , 品可有效逆 转 麻醉 剂所致 上 、 本 下消化  道蠕 动放 慢 ; 另外 , 可逆 转 急性 麻醉 剂 所致 便 秘

。 还   然而 , 在术 后镇 痛研 究 中 , 该药并 不能逆转 麻醉 剂的  镇 痛 作用 。 一项 剂量 递增 的安 全性研 究显 示 , 药安  该 全性和耐受性好 , 当给 药 剂 量 高 于 治 疗 剂 量 5 ~  0 1 0 时亦 无 明显 副 作用 。 而且 , 0倍 早期 的 剂量 一 效  疗 研 究也显 示 , 药 用 于慢 性疼 痛 和接 受美 沙酮 治疗  该 的病 人 . 可逆 转 阿片 类药物 所致 慢性 便秘 , 不逆 转  但 其镇 痛 作用 。

30g的本 品 可 明显 降 低 葡 萄糖 A C 一值 , 0  U  o 且使  血 浆 胰 岛素达 峰值 的时 间显 著 提 前 E 0v 1 ±4  l s(3 ) mn 、 ii峰值 显 著 提 高 E3 土 1 )v 1 ±2 gL , (2 0 s( 6 )n/ ]

及轻 微 减 少 C 肽 的 A C值 [ 1 8 3 )v 2 8   一 U ( 6 士 6 s( 2 ±

4)n l mn L ; 口服葡 萄糖 (gk ) 0 0 6 mo ・ i/ ]在 2/g 前 ~6  分 钟 口服本 品 (. m l30g于 N C 溶液 中 )其  25u o/ 0 , a 1 , 葡 萄糖 A C值 ( t l mi/ ) 对 照组 [ 时 为  U e o ro ・ nL 与 0分 (3 土 1 ) 5分 时为 (0 土 1 ) 6 15 6 , 18 3 ,0分 时 为 (0 土 17   2 ) 比较 , 显著 改善 [0分时 为 (0 1 ,0 时  9] 可 1 9土2 )2 分 为 (7 1 )4 分 时 为 (1 O]提 示该 药 治疗 可  7土 6 ,0 7 土2) ,

提 高葡萄 糖耐量 。

目前 , 该产 品已经进入 Ⅲ 期临床研究 , 用于术后

肠 梗阻 治疗 , 有助 于腹 外 科手 术 后病 人 更快 地 恢 复  其肠 功能 , 减少病 人 手 术后 的不适症 状 , 缩短住 院 时

间。

( 震寰 ) 郑

在 对患糖 尿 病 的 2 龄 肥胖 Z ce 鼠进行  0周 ukr大

的 实验 中 , 大 鼠 口服该 药 (. 3或 2 . 1rs k ) 给 44 1 6 n /g

或一 种 P 2 9 3/ 8前药 (.  ' g , 7 3mgk) 持续 2 / 1天 , 果  结 仅 治疗 7 后 , 晨血 糖 水平 [ 别 为 (. - 0 3 、 天 清 分 4 7+ . )  - (. 土 07 、5 6 0 2mmo L 较 未 用 药 的肥 胖  54 . ) (. 土 . ) l ] /

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范文五:FDA批准阿片受体拮抗剂Mvimopan胶囊上市

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齐 鲁 药 事 ・Qi  hr aeta Af i 0 8 V 1 7  l P am c i l fa s 0  o 2 , u u c  r2 .

・4 7 ・ 2

温度( ) 取样时间() ℃   h

峰面积 1

峰面积 2

平 均 峰 面积

相 对含 量 ( )

lg   oC

2 2 3 对 含 量 计 算 : 时 间 的 相 对 含 量 ;   一 ( 取 样 品  .. 相 各 C 所

峰 面 积 / 样 品 峰 面 积 ) 10 。 原 × 0

控 制 指 标 r 。通 过 对 HP C测 定 方 法 的 方 法 学 考 察 , 明  。 3 L 证 此 种 控 制 方 法 , 有 简 便 快 速 、 现 性 好 、 密 度 高 、 一 性  具 重 精 专 好 等 优 点 [。。 13  .

3 2以 Arh nu . reis指 数 规 律 为 基 础 的 加 速 实 验 , 解 反 应 活  热 化 能 为 4 . ~ 1 5 4 J・to_ , 实 验 测 定 红 花 黄 色 素 氯  1 8 2 . k o l 。本 化 钠 注 射 液 的活 化 能 为 1 54 k t l。故 可 用 Arhnu  0 . 3 J・ o_ , o re is

2 24线 性 关 系 : 恒 温 条 件 下 加 热 时 间 与 含 量 的 变 化 以  .. 各

1c—t g 作图 , 显示为 直线 , 明其变 化过程 符合一 级 降解反  说

应 , 线 的斜 率 为 一 k 2 3 3 k为 一 级 速 率 常 数 , 算 结 果  直 /.0 , 计

见 表 4  。

表4   回归 方 程 、 及 k值 计 算  r

指 数 规 律 推 算 其 有 效 期 。对 于 药 物 降 解 , 用 降 解 1  所  常 O 需 的 时 间 , 十 分 之 一 衰 期 , 作 t 。作 为 有 效 期 [ 。 称 记 o, . 43  .

3 3由本 实验 所 得 结 果 可 知 : 了更 好 的 提 高 储 存 期 , 进  . 为 应

步改进生产工艺 。

参 考 文 献

[3 中 国药 典 )0 5 版 ( 部 ) 京 : 学 工 业 出版 社 ,0 5 - ( 1 20 年 一 .北 化 20.

2 2 5 室 温 (5 ) 的 k值 , 化 能 E, 解 1  所 需 时  .. 求 2℃ 时 活 分 O

间 谨  : 据 A reis 程 lk= 一 E 2 3 3 T+ lA, 根 rh nu 方 g l .0 R g 以

[] 美 丽 , 立 波 , 芝 玉 , . 2郭 付 张 等 UV、 L HP C测 定 红 花 中 黄 色 素 、 多

糖 和 腺 苷 的含 量 .中 国药 学 杂 志 。9 9 3 ( )5 0 1 9 。4 8 :5 .

[] 3 尹宏 斌 , 直 升 , 阳 .红 花 化 学 成 分 的 研 究 .中成 药 , 0 1 3  何 叶 2 0 ,2

( ): 7 ~ 7 8  9 76 7.

1 T对 lk作 图 , 回归 方 程 lk 1. 2 — 50 . / r一  / g 得 g = 3 6 7 5 6

4 T,

0 9 8 。所 以 lk5 .98 g2 ℃一 1 . 2 3 6 7— 5 0 . / 2 3 2 ) 一 5 64 ( 7 + 5 =

[] 瑞 金 。 小 鹏 。 4谢 腾 申庆 亮 。 .红 花 注 射 液 的稳 定 性 研 究 .时 珍 国  等

医 国药 , 0 1 6 1 ) 4 0 2 0 。 (2 :9 .

4 8 1则 k5 .5 , 2 ℃一1 40 1一 。《 =O 1 5 / 2 ℃ = 7 7 h . 1× 0 警 .O4k 5 4 6  一 3 1 5 。 由 回 归 方 程 斜 率 可 得 活 化 能 E一 15 4 k   1. d 0 . 3 J・

o l   to ~ 。

[] 余 庆 .中 草 药 及 其 制 剂 质 量 分 析 方 法 .沈 阳 : 宁科 学 技 术 出  5赵 辽

版 社 。9 6 2 7 1 9 :8 .

2 3 果  红 花 黄 色 素 氯 化 钠 注 射 液 热 解 反 应 活 化 能 为  .结

[1E 颂 。 忠 , 62承 樊 马金 焕 .红 花 注 射 液 制 法 与 质 量 控 制 的 研 究 .中  成 药 。9 6 4 3 1 8 , :.   [ ] 继 尧 .药 物 稳 定 性 预 测 计 算 方 法 .中 国 医院 药 学 杂 志 ,9 9 9 7徐 1 8 。

( ): O 4 . 1 4 ~ 3

1 54 k to~ , 警 有 效 期 约 3 1 5 。 0 . 3J・ l 《 o 1 . d

3 讨 论

3 1 花 黄 色 素 是 药 材 红 花 中 具 活 血 化 瘀 药 理 活 性 的 有 效  .红 部 位 , 中 有效 成 分 羟 基 红 花 黄 色 素 A 在 红 花 中 的 含 量 大  其

[ ] 志 福 。 其 炳 , 永 培 .红 花 有 效 成 分 及 药 理 作 用 研 究 .西 北  8杨 梅 蒋 药 学 杂 志 。0 1 3 1 ) 1 1 1 3 20 ,( 6 :3 ~ 3 .

于 7  , 5 因此 , 以羟 基 红 花 黄 色 素 A 作 为 红 花 黄 色 素 的 质 量

国外 药 讯 ・

FDA 批 准 阿 片 受 体 拮 抗 剂   v m o a 胶 囊 上 市   M i p n

20 0 8年 5月 2 日, oo 0 Ad lr和 葛 兰 素史 克 ( z G—

啡 和可待 因等 阿片 类 药 物治 疗 急 慢 性疼 痛 , 会 导 但

致 胃肠道 机 能 失常 , 出现 厌食 、 恶心 、 气、 胀 、 胀 腹 排  便减 少 以及 肠 梗 阻等 不 良反 应 ,l i p n可 以长  avmo a

a o mi Kln )公 司 宣 布 FD 批 准 其 Enee   x S t ie h A trg

( li p n 胶囊 上 市 , 于 手 术 以及 其 他 使 用 阿  avmo a ) 用

片类 药物导致 的 胃肠 功 能紊 乱 , 快 胃肠 功 能 的 恢  加

复和缩 短 住 院 时 间。Ali p n是 一 种 高 选 择 性  vmo a

效 、 强度 地拮 抗  受体 , 效抵抗 由吗啡诱 导 的 胃 高 有   肠道 转运 抑制 , 显著

改善 患 者 的症 状 。其 只 在 胃肠

的 外周  型 阿片受体 拮 抗 剂( 片及 阿 片 受体 在调  阿

节 胃肠 道机 能 中有 着 重要 的作 用 ) 。手 术 中常 以吗

道 局部 阻滞 阿片 类 药 物 的副 作 用 , 能通 过 血 脑屏  不

障干扰该 类 药物 的止痛 作用 。

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范文六:最新一代用于神经保护治疗的阿片受体拮抗剂

最新一代用于神经保护治疗的阿片受体拮抗剂:纳美芬

时间: 2009-06-02 来源: BESTRY 浏览: 593

从第一代阿片受体拮抗剂——纳洛酮在临床应用以来,国内外研究者对纳洛酮在神经内外科的应用进行了持续的研究。1981年Baskin首次报道纳洛酮静注治疗脑梗塞,对神经功能有明显改善后;纳洛酮在临床研究中陆续成功应用于蛛网膜下腔出血、颅脑损伤等的治疗。在国内,自2001年中华医学会神经外科学会组织完成530例盐酸纳洛酮治疗急性颅脑损伤病人随机双盲多中心前瞻性临床研究后,纳洛酮的应用日益受到临床医生的重视,并取得了卓越的神经保护临床疗效。

作为最新一代的阿片受体拮抗剂——纳美芬,和纳洛酮具有同样的作用机制,有着比纳洛酮更优异的药理、药代动力学参数,在国外已经成功应用于脑梗塞、脑外伤的治疗。

本文谨就纳美芬在神经保护方面的特点和应用作简要概述。

一、神经系统损伤的生理病理机制

在人体脑内和外周组织,都存在着内啡肽、强啡肽、脑啡肽等内源性阿片类物质。这类物质能与体内广泛存在的μ、κ和δ等亚型阿片受体进行结合,对人体神经、内分泌、呼吸和心血管等生理功能起重要的调节作用。

神经系统的损伤,是许多神经系统疾病共有的病理性过程。外伤、卒中、中毒、感染、变性等疾病都会使神经系统受到致病因子的损害,导致不可逆性神经功能丧失。中枢神经系统损伤后,兴奋性神经递质,如内源性阿片类物质、兴奋性氨基酸、单胺类神经递质等含量过度升高,且升高程度与损伤程度相关。这些神经递质的含量增高导致了它们的相应受体(阿片受体、NMDA)超兴奋,造成中枢神经系统的继发性损伤。

二、阿片受体拮抗剂的神经保护治疗作用

阿片受体拮抗剂是能够与阿片受体激动剂竞争,和阿片受体结合,且自身无激动作用的一类物质。它通过与内阿片肽竞争性地与阿片受体结合,从而阻断病理反应的通路来起到神经保护作用。

作为临床广泛应用的阿片受体拮抗剂,纳洛酮在神经保护方面的疗效和剂量是相关的,κ和δ受体对颅脑损伤具有保护作用。小剂量纳洛酮只能作用于μ受体,用于解除术后呼吸抑制、酒精中毒、抗休克的治疗;大剂量纳洛酮能同时作用于μ、κ和δ三种阿片受体,已经在神经内外科进行广泛应用。纳美芬对三种受体的亲和力比纳洛酮更强,能同时作用于三种受体,起到神经保护治疗作用。

三、纳美芬的临床作用特点

纳美芬作为最新一代的阿片受体拮抗剂,能与μ、κ和δ各亚型阿片受体结合。纳美芬与脑内和外周的阿片受体结合后,可阻断在身体应激状态下由内阿片肽引起的中枢神经和循环系统等的一系列症状,因而具有广泛的药理作用。和纳洛酮比较,纳美芬具有更优异的药理、药代动力学参数。

1、速效

血脑屏障的存在使得神经系统疾病的治疗不同于其他系统和组织。人体的血脑屏障较低等动物更完善,所以在细胞培养和动物模型中疗效显著的药物,在临床试验中往往达不到明显效果。不论何种药物,其血脑屏障的通透性如何将直接影响它们的作用效果。

纳美芬能够快速突破血脑屏障,在体内分布迅速。给药后在2min起效,5min内达血药浓度高峰,可阻断80%以上的大脑阿片受体。急救时给予1mg剂量在5~15min内就可达到治疗浓度。

2、强效

在中枢神经系统中,纳美芬与μ受体的结合力与纳曲酮相当,是纳洛酮的4倍。纳美芬是三种阿片受体拮抗剂中与中枢κ、δ受体结合力最强的,其中与κ受体的亲合力是纳洛酮的28倍,能够更强效的阻断内阿片肽的病理效应。

三种阿片受体拮抗剂与大鼠脑细胞膜的结合力——IC50值(nM)

[3H]-双氢吗啡 [3H]- 乙基氧代环唑星 [3H]-D-丙氨酸-D-亮氨酸-脑啡肽 纳美芬 1.0 5.1 6.1

纳洛酮 3.5 60 26

纳曲酮 0.9 10 10

注:Mary Ellen采用同位素示踪法测定纳洛酮、纳曲酮和纳美芬与标记后的双氢吗啡、乙基氧代环唑星以及丙氨酸-亮氨酸-脑啡肽竞争性结合μ、κ和δ受体。测定出相应的IC50值(半抑制浓度),通过表中数据可见,纳美芬与三种受体的亲和力最高。

3、长效

纳美芬静注后的半衰期为10.8±5.2小时,而纳洛酮在成人血清中半衰期约为1小时;纳美芬的作用时间比纳洛酮更长,约为纳洛酮的10倍。不需要在多次给药后连续监测病人的状况,更方便临床用药,节约治疗费用,减轻病人的痛苦。

4、安全

纳美芬安全性基本与纳洛酮相同,都是纯阿片受体拮抗剂,无激动活性,不产生耐受性、依赖性。

给予健康志愿者推荐剂量的15倍或15倍以上,纳美芬的耐受性都很好,没有出现严重的不良反应;亦未显示严重毒性。

四、用法用量推荐

盐酸纳美芬注射液一般为静注,也可肌注或皮下注射。

1、逆转术后呼吸抑制的推荐剂量:

初始剂量0.25ug/kg,2-5min后再增加剂量0.25ug/kg,呈现阿片逆转作用后立即停止给药,累计剂量可达1ug/kg。

2、用于抗昏迷休克,酒精、CO、有机磷农药、安定、阿片类药物等中毒的治疗: 初始剂量0.1mg-0.2mg,如有必要在2-5min后给予第2个相同剂量。

3、用于血管性及外伤性中枢神经系统损伤的治疗:

静脉注射或静脉滴注,成人每日0.2mg~1.0mg,分两次给药,将本品与适量氯化钠注射液稀释后使用。本品给药应在急性损伤早期开始,连用2周。

五、总结

神经保护在神经系统疾病的治疗中具有十分重要的意义。

纳美芬能够竞争性阻断内源性阿片肽对神经功能的损害作用,减少自由基的产生、小胶质细胞活化和炎症介质的释放,改善神经细胞的能量代谢,逆转钙离子、兴奋性氨基酸升高等对神经系统的损害作用,并可能增加内源性脑保护因子的活性而达到神经保护的作用。

综上所述,纳美芬作为最新一代的阿片受体拮抗剂,是美国医院药师联合会(ASHP)推荐的纳洛酮替代品,具有“速效、强效、长效、安全”的作用特点,将在神经内外科的神经保护治疗中发挥重要的作用。

【通 用 名】

盐酸纳美芬注射液

【商 品 名】

乐萌

【规 格】

1ml:0.1mg

【包 装】

120支/件

【生产厂家】 成都天台山制药有限公司

【有 效 期】

暂定12个月

【简要信息】

新一代用于神经保护治疗的阿片受体拮抗剂

1 三类新药,生产厂家少,可长线操作。

2 首仿产品,很多地方可单独标的,易中标。

3 可完全替代纳洛酮现有市场,另外还能创造急性期神经保护的最大市

场。

4 我公司有专业的学术支持队伍,提供临床上量保障。

5 我们与各地省代紧密合作,运作各省级医保目录以获得更大的销售额。

1 基本信息

纳美芬于1995年被FDA批准上市,是一种高选择性和特异性的纯

阿片受体拮抗剂,并被美国医师协会推荐为纳洛酮的替代产品。纳美芬能

竞争性拮抗阿片受体中的μ,κ,δ受体,从而阻断阿片样物质引起的中枢神经系统、呼吸和循环系统等产生的一系列症状。

2 作用特点

1) 速效 2min起效,5min内达血药浓度高峰,可阻断80%以上的阿片受体。急救时给予1mg剂量在5~15min内就可达到治疗浓度。

2) 强效 与纳洛酮比较,纳美芬与μ、 к、 δ受体的亲和力更强,与к受体的亲合力较纳洛酮强28倍,能够更强效的阻断阿片样物质的病理效应。

3) 长效 半衰期比纳洛酮更长(约10倍),临床用药更方便,不需要在多次给药后连续监测病人的状况。

4) 安全 安全性与纳洛酮相同,都是纯阿片受体拮抗剂,无激动活性,不产生耐受性、依赖性;给予健康志愿者推荐剂量的15倍或15倍以上亦未显示严重毒性;剂量增至1224mg,也只产生头沉、视力模糊、讲话费力等轻度不良反应。老年患者用药时, 不需要做剂量调整;也可用于新生儿的复苏。

3 临床应用

临床用途广泛,纳美芬除了具有阿片受体拮抗剂的传统用途,如:拮抗麻醉性镇痛剂引起的呼吸抑制,麻醉催醒,抗休克,治疗酒精中毒和依赖,吗啡类药物中毒的治疗外,还可用于预防戒毒患者复吸、治疗颅脑损伤、脊髓损伤、病态嗜赌、脑保护等。

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/571B4E4773125665.html

范文七:_阿片受体与拮抗剂作用机制的计算机模拟研究

3),7113(1H,s,H-5),7109(1H,s,H-8),3110~5110(糖上质子信号);

13

C-NMR(150MHz,DMSO-

d6)D:16015(C-2),11314(C-3),14411(C-4),11216(C-5),14316(C-6),14818(C-7),10314(C-8),14718(C-9),11219(C-10),10110(C-1c),7311(C-2c),7518(C-3c),6918(C-4c),7712(C-5c),6017(C-6c),以上数据与文献choriin)基本一致。

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(收稿日期:2010-10-13)

J阿片受体与拮抗剂作用机制的计算机模拟研究

丁俊杰,丁晓琴(北京药物化学研究所,北京

102205)

摘要:目的 构建人J阿片受体三维结构模型,探讨拮抗剂与受体作用机制。方法 应用同源模建方法构建人J阿片受体三维结构模型,采用Profile-3D和Ramachandran图验证模型的可靠性。将选择性J阿片受体拮抗剂5c-GNTI与受体进行分子对接和分子动力学优化,得到拮抗状态J阿片受体模型。采用AutoDock对接软件将受体与测试集拮抗剂进行分子对接研究。结果 搜寻和分析受体的活性位点,确定合理的J阿片受体结合口袋。训练集和测试集化合物与受体对接的结合自由能$G和实际活性lgKi之间具有较好的相关性,相关系数为01779,各类拮抗剂与受体结合的关键氨基酸残基与实验结果基本一致。说明本研究构建的拮抗状态受体模型比较合理。结论 建立了合理的J阿片受体模型和拮抗状态受体模型,探讨各类拮抗剂与J阿片受体的作用机制,为设计新型选择性J阿片受体拮抗剂奠定理论基础。关键词:阿片受体;同源模建;拮抗剂;分子对接

中图分类号:O641;R914 文献标志码:A 文章编号:1001-2494(2011)10-0747-06

MolecularSimulationofJOpioidReceptorandAntagonistInteractionMechanismDINGJun-jie,DINGXiao-qin(BeijingInstituteofPharmaceuticalChemistry,Beijing102205,China)

ABSTRACT:OBJECTIVE Tobuildthethree-dimensionalmodelofhumanJopioidreceptorandstudyitsinteractionmechanismwithantagonist1METHODS Thethree-dimensionalmodelofJopioidreceptorwasbuiltthroughhomologymodeling,whiletherelia-bilityofthemodelwasassessedbyProfile-3DanalysisandRamachandranplot1TheactivesiteofhumanJopioidreceptorwassearchedbyDS/DefineandEditBindingSite,andthereasonableactivecavitywasgained1Thentheselectiveantagonist5c-GNTIwasdockedintoJopioidreceptormodelusingCDOCKER1Aseriesofmolecularmechanicsanddynamicsoperationswereperformedtofindthemoststablebindinginteractionbetween5c-GNTIandthereceptor1The

作者简介:丁俊杰,女,博士 研究方向:药物分子设计 Te:l(010)66758352 E-mai:ldjj224@1631com卷第期

ay,1#747#

frameworkforfurtherinvestigationoftheopioidreceptor-ligandinteractionmechanisms1KEYWORDS:opioidreceptor;homologymodeling;antagonist;docking

阿片受体属于A族G蛋白偶联受体,存在于整个中枢神经系统(CNS)、外周神经系统和自主神经系统

[1]

1 计算模型和方法

本实验的分子模建和计算工作在Corei72167G微机上,采用DiscoveryStudio(DS)有参数除特别指明外,均为缺省值。111 同源模建

同源模建方法是模拟预测蛋白质三维结构,最常用、最有效的方法之一。同源模建的基本原理是序列的同源性决定三维结构的同源性,一个未知结构的蛋白质分子三维结构,可以通过与之序列同源,且结构已知的模板蛋白进行预测。阿片受体属于G蛋白偶联受体,目前已经解析出G蛋白偶联受体的三维结构是视紫红质受体、B2-肾上腺素受体和腺苷受体。在人B2-肾上腺素受体未被表征之前,人们普遍采用细菌或牛视紫红质受体作为模板,同源模建G蛋白偶联受体。本实验将采用高分辨率的人B2-肾上腺素受体晶体结构三维结构。

人J阿片受体氨基酸序列来源于SWISS-PROT数据库(编号:P41145)。采用多元序列比对方法,将J阿片受体和B2-肾上腺素受体进行序列比对(图1),序列的同源性为2113%,相似性为4311%,在跨膜保守区,他们的同源性更高。使用MODEL-ER程序,进行同源模建,其中,Cys131和Cys210之间形成一对二硫键。在本实验中,强调整个跨膜蛋白生物膜结构和跨膜螺旋结构完整性,因此采用添加隐性生物膜的方法,为结构添加生物膜,并根据文献

[12]

[11]

。由于其特殊结构特征和在信号传导中的21515,

重要作用,使其成为很好的药物靶标。阿片受体除了调节疼痛感觉外,还具有其他许多生理功能,如呼吸、体温调节、胃肠运动和免疫调节等。根据不

同的药理学性质,阿片受体至少被分成L、J、D3种亚型。阿片受体可与结构多样的内源性和外源性阿片配体相互作用

[3]

[2]

AutoDock412和Gaussian03分子模拟软件完成。所

。自从1803年吗啡从阿片中分

离出来,阿片类药物在临床应用已有近200年的历史。由于其治疗潜力和市场需求,人们投入了大量科学研究,设计合成了大量阿片类化合物。近年来,随着计算模拟理论不断成熟和计算方法不断更新,计算模拟方法逐渐应用于阿片配体分子设计和阿片受体模拟研究。主要包括阿片配体定量构效关系

[4-5][6-7]

(QSAR)和药效团模型研究,阿片受体三维结构模建预测研究

[8][9]

,及阿片受体与配体选择性结合的模拟。

(分辨率214@10

-10

m,PDB编号:2RH1)作为模板,构建人J阿片受体

最近,由于J阿片受体拮抗剂在治疗可卡因成瘾、焦虑、摄食行为和精神分裂等方面具有广阔的应用前景,成为人们关注焦点

[10]

。而对J阿片受体拮

抗剂与受体的选择性相互作用机制研究并不多。由于阿片受体很难在保持配体结合活性的条件下被纯化,因此高分辨率的受体结构及其与配体复合物的三维结构一直没有获得。目前,在没有阿片受体-配体复合物晶体结构数据的条件下,受体与配体的作用机制研究,主要采用间接实验方法,如定点突变和嵌合研究等方法。此外,分子模拟方法作为一种重要的研究手段,近年来被应用到阿片受体与配体相互作用的机制研究。目前,关于阿片受体与激动剂和拮抗剂的选择性结合机制,及阿片受体活性构象与非活性构象的差别等,至今尚不十分清楚,因此深入研究阿片受体与配体的作用模型及作用机制,已成为阿片受体及配体的研究热点之一。本实验将采用同源模建的方法,构建人J阿片受体的三维结构模型,并搜寻可能的配体结合口袋,将J阿片受体与拮抗剂进行分子对接和动力学模拟研究,探讨J阿片受体与拮抗剂作用模式,研究其分子作用机制,为设计高效高选择性的J阿片受体拮抗剂和研究J阿片受体的作用机制,提供一定的理论指导。

#748#

r1报道结果,调整生物膜的位置。随后对loop区

进行优化,最后整个系统采用SmartMinimizer算法

进行5000步的能量优化。模拟过程采用CHARMm立场,溶剂环境则采用适合隐性生物膜的Genera-lizedBornwithImplicitMembrane(GBIM)隐性溶剂模型。模建结构分别采用profile-3D和拉式图(Ra-machandran)方法打分评价,选取最优的模型作为与拮抗剂5c-GNTI对接的初始模型。112 拮抗状态受体模型建立

采用DS/DefineandEditBindingSite方法搜寻和分析J阿片受体的空腔大小和分布情况。结合突变实验报道的J阿片受体与拮抗剂结合的关键氨基酸残基,确定受体的结合口袋。

546卷第期

选取高活性高选择性J阿片受体拮抗剂5c-GNTI作为训练集,与J阿片受体进行分子对接和动力学模拟计算,建立拮抗状态受体模型。应用DS/CDOCKER模块,进行5c-GNTI与受体的分子对接计算。CDOCKER是一种基于格点对接,和模拟退火分子动力学优化的柔性分子对接程序。首先,采用动力学的方法随机搜索小分子构象10个,随后采用模拟退火的方法将各个构象在受体活性位点区域进行优化,温度设为从700K,冷却到300K。最后,根据CDOCKER的对接打分结果,确定最佳的拮抗剂与受体的结合模型,作为进一步动力学模拟的初始结构。

对CDOCKER得到的拮抗剂5c-GNTI与受体复合物结构,进行分子力学和分子动力学优化,得到拮抗状态受体模型。整个模拟过程,采用CHARMm力场和GBIM隐性溶剂模型。首先对整个系统,包括拮抗剂与受体复合物结构和隐性生物膜,进行5000步的SmartMinimizer能量优化,以消除原子间不合理的碰撞;然后进行60ps的动力学升温,系统温度从50K逐渐上升到300K,而后在温度300K条件下,平衡计算100ps;再采用NVT系综在温度保持300K条件下,进行60ps的MD模拟。在MD模拟中,步长设为1fs,每隔1ps记录一次轨迹坐标,采用Sphericalcutoff方法处理静电作用,非键相

-10

互作用截断半径设为14@10m。对动力学平衡后的60个构象进行结合自由能计算,选取结合自由能最低的受体构象,作为拮抗状态J阿片受体模型。

113 分子对接

为了验证拮抗状态受体模型的可靠性,选取高活性高选择性7个3种结构类型非肽J阿片受体拮抗剂作为测试集,与受体进行分子对接计算。分子

的搭建及优化,采用Gaussian03程序完成。对具有晶体结构的化合物,采用文献报道(www1opioid1umm1edu)晶体结构为初始结构,其他化合物以同类型化合物中,具有晶体结构的分子为模板,搭建其分子结构,然后在B3LYP/6-31G(d)水平上对其进行完全结构优化。采用对接软件AutoDock对拮抗状态受体与拮抗剂进行分子对接。设定受体与拮抗剂结合的5个关键氨基酸残基为柔性残基,分别为Asp138、Phe231、Trp287、His291和Glu297。GridBox设定以复合物中5c-GNTI为中心,设定的Grid空间,足够所有的测试集分子自由旋转。分子对接采用遗传算法。每个配体分子产生10个对接构象,取打分最高的构象,作为最终的计算结果。其他参数,均为默认值。对接结果采用dockingenergy打分函数评价,dockingenergy就是配体与受体的结合自由能$G。2 结果与讨论

211 J阿片受体三维结构模建

模建的人J阿片受体三维结构见图2,由7个跨膜螺旋(TM)和3个胞内环(IL)和3个胞外环(EL)组成,在第二个胞外环含有一个A-螺旋。隐性生物膜的厚度为35@

-10

m,7个跨膜螺旋区均由

26个左右的氨基酸残基组成。位于第三跨膜区的Cys131和位于第二个胞外环的Cys210,形成一对二硫键。人J阿片受体和人B2-肾上腺素受体主链原子叠合的均方根方差值(RMSD)为01725@

-10

m,

其中7个跨膜螺旋区域叠合的比较好,大的偏差主要发生在loop区。

对模建的人J阿片受体三维结构,分别采用Profile-3D和拉氏图方法进行评估。Profile-3D是一种基于/穿线0(threading)法的模型评估程序,该方

图1 人J阿片受体和人B2-肾上腺素受体的序列比对图Fig11 SequencealignmentofhumanJopioidreceptorandhu-manB2adrenergicreceptor

卷第期

图2 人J阿片受体三维结构示意图

Fig12 The3DmodelwithmembranceofhumanJopioidre-ceptorgeneratedbyMODELER

#749#

ay,1

法采用打分函数来检测模型与氨基酸序列的匹配度关系。如果模型的打分函数VerifyScore越接近VerifyExpectedHighScore,且高于VerifyExpectedLowScore越多,说明模型的质量越高。本实验构建的J阿片受体模型的Profile-3DVerifyScore是12811,VerifyExpectedHighScore和VerifyExpectedLowScore分别为132184和59178,可见VerifyScore得分接近于VerifyExpectedHighScore,而且远远高于VerifyExpectedLowScore,说明蛋白质序列与其三维结构的兼容性很好。此外,应用拉氏图方法,检查了所有氨基酸残基骨架

应用DefineandEditBindingSite模块,计算搜索模建的J阿片受体模型,共找到7个较大空腔,7个空腔体积及可以容纳的探针分子个数见表1。根据文献

[13]

确定,为基于受体药物设计及受体-配体作用模式和作用机制研究,提供了必要前提条件。

213 J阿片受体与拮抗剂作用机制

配体与受体结合自由能是对它们结合活性的精确度量。本实验运用AutoDock对接方法计算得到训练集和测试集拮抗剂与J阿片受体结合自由能,具体计算结果见表2。为了比较分析结合自由能与实际活性相关性,我们将结合自由能与实验生物活性lgKi值做了一元线性回归分析(lgKi=1.685$G+3.839),得到较好结果,相关系数为01779。可见,两者具有较好的相关性,虽然预测具有一定误差,但是这些误差在受体同源模建方法和对接算法允许误差范围内。说明本实验构建的拮抗状态受体模型是可靠的,能用于拮抗剂与受体作用机制研究和新型拮抗剂虚拟筛选。

为了更加深入探讨拮抗剂与受体作用机制,本实验对各类拮抗剂中代表化合物与受体对接结果进行深入分析,研究3种非肽类J阿片受体拮抗剂与受体结合模式和作用机制。各类拮抗剂与受体的结合模式见图5。浅绿色圆圈氨基酸残基表示与拮抗剂产生范德华相互作用,浅紫红色实线圆圈残基表

表1 人J阿片受体模建结构上搜寻得到的7个空腔Tab11 SevencavitiesdiscoveredonthemodelingofhumanJopioidreceptor

SiteSite1Site2Site3Site4Site5Site6Site7

Volume(@10-6111253691883711331100281002712514116

20m2)

报道,J阿片受体与配体相互作用关键氨

基酸残基为Asp138、Phe231、Trp287、His291和Glu297。这些关键氨基酸残基,正好处于site1空腔中,而其他空腔距离这些关键残基较远,或者处于蛋白质表面,无法成为活性位点。因此,本实验把人J阿片受体活性位点定义为,在site1空腔中,这些关键氨基酸周围,半径为11@10

-10

Pointcount4890

2959297248224218113

m内。活性位点

在受体模型中的位置见图4。在没有J阿片受体与配体复合物晶体结构条件下,合理的受体活性位点

图3 人J阿片受体模建结构的Ramachandran图

Fig13 Ramachandranplot(main-chaindihedralangles)ofhu-manJopioidreceptormodeling

#750#

r1图4 人J阿片受体活性位点在三维结构中的位置

Fig14 TheactivesiteofhumanJopioidreceptorinthe3Dstructure

546卷第期

图5 人J阿片受体与各类代表性拮抗剂的作用模式Fig15 TheinteractionmodeofhumanJopioidreceptorwiththerepresentativeantagonistsofeachclass

-10

间的距离用1@10m表示,见图5。

各类拮抗剂分子均置于TMÓ、TMÕ、TMÖ和TM×构成的活性口袋内,拮抗剂中的氨基阳离子均与受体中带负电荷的氨基酸残基Asp138形成静电相互作用。吗啡类拮抗剂5c-GNTI分子中的环丙烷置于TMÓ的Ile135、TMÖ的Trp287和TM×的Ile316及Tyr320之间的疏水口袋中,而酪胺结构置

示与拮抗剂产生氢键、电性或极性相互作用。绿色箭头虚线表示拮抗剂与氨基酸的主链发生氢键作用,而蓝色箭头虚线则表示氨基酸的侧链与配体发生氢键作用,箭头的方向指向氢键受体。粉色箭头

虚线表示残基与配体发生电性相互作用,橙色线表示残基与配体发生P相互作用。各种作用力原子

卷第期

于TMÓ的Tyr139,TMÕ的Phe231和Phe235和TMÖ的Ile290、His291侧链芳香残基组成的更大疏水口袋中。D环哌啶环上的氨基阳离子与TMÓ酸性氨基酸残基Asp138产生静电作用,同时又与Tyr139形成P-P相互作用,氨基阳离子质子化的氢又与Asp138的侧链羧基形成氢键作用,可见分子中的氨基阳离子,在拮抗剂与受体结合时,起到关键作用。

ay,1#751#

5c胍基与TMÖ的Glu297侧链羧酸相互作用,形成稳定的离子结合,同时与Lys227也形成静电作用。D环上的羟基与Tyr219的侧链形成氢键相互作用。5c-GNTI分子中的芳香性的A环与Phe231侧链苯环形成P-P相互作用,吲哚环与Trp222侧链吲哚形成稳定的P-P相互作用。吗啡喃类拮抗剂Thomas-2002中的质子化N阳离子与Asp138形成静电作用的同时,又与Trp222和Tyr219形成P-P相互作用。与质子化N相连的苯乙基,置于Tyr139、Ile290、His291和Trp287侧链的疏水基团组成的疏水口袋中,而苯环与TMÖ的Trp287侧链形成P-P相互作用。苯酚上的羟基则与Asp138形成氢键作用。而哌啶类拮抗剂JDTic中的质子化N阳离子也与Asp138形成静电作用,苯酚置于Tyr139、Phe231、Phe235、His291和Trp287侧链疏水基团组成的较大疏水口袋中,与TMÖ的Trp287侧链形成P-P相互作用。

虽然每种结构类型拮抗剂与受体具有不同的结合模式,但与受体相互作用的关键氨基酸残基,均与定点突变实验和嵌合实验结果较一致。受体TMÓ的Asp138与各类拮抗剂中的氨基阳离子形成静电作用,TMV的Phe231和Phe235,TMVI的Trp287、His291,与拮抗剂中的疏水基团形成疏水相互作用,或与拮抗剂中的芳香环形成P-P相互作用。可见,不同结构类型的拮抗剂与受体结合时,与受体动态诱导契合,产生了不同的受体结合构象,进而导致了拮抗活性和选择性的差别。

3 结 论

以人B2-肾上腺素受体晶体结构为模板,采用同源模建方法构建了人J阿片受体三维结构,经过Profile-3D和Ramachandran图计算验证,模型合理可信。然后采用分子对接和分子动力学方法,确定了拮抗状态J阿片受体模型。将拮抗状态受体模型与三类拮抗剂化合物测试集进行分子对接,建立了较好的活性与结合自由能构效关系方程,拮抗剂与J阿片受体相互作用的关键氨基酸残基,Asp138、Glu297、Phe231和Phe235等,与文献

[17]

提供合理的受体筛选模型,为设计新型高效高选择性的J阿片受体拮抗剂奠定坚实基础。

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(收稿日期:2011-03-01)

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[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

报道的突变实验结果一致,由此也

[16]

验证了本实验构建的受体模型的合理性。初步

探讨了各类拮抗剂与受体的作用机制,各类拮抗剂中的关键药效基团,与受体动态诱导契合,导致了拮抗活性和选择性的差别。以上研究结果,为进一步阿片受体与配体作用机制研究提供理论依据,同时为基于J阿片受体结构的药物设计

#752#

r1[17]

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/2373056AB9B78B5A.html

范文八:P2Y12受体拮抗剂

P2Y12受体拮抗剂

P2Y12受体拮抗剂是一类作用于血小板P2Y12受体,对二磷酸腺苷引起的血小板聚集起抑制作用的药物,临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案,是各种指南推荐、临床上常用的心血管病抗栓治疗方案。目前,临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛,这些药物各自有哪些作用特点,疗效和安全性又有何差异?

氯吡格雷

氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂(注:第一代P2Y12受体拮抗剂为1979年上市的噻氯匹定,其副作用较多,在临床应用中逐渐被氯吡格雷所取代),其在化学结构上属噻吩并吡啶类化合物,是前体药物,需要在肝脏中通 过 细 胞 色 素 P450(CYP 450)酶代谢成为活性代谢物后,才会不可逆地抑制P2Y12受体,抑制血小板的聚集反应。

因此,氯吡格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象,即起效时间比较长。

氯吡格雷在临床应用中存在一些缺陷,包括:消除半衰期较长,个体差异较大,部分患者服用该药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”, 与质子泵抑制剂(PPI)合用时可能会升高不良反应的发生率。

目 前,已 经 明 确CYP 2C19是与氯吡格雷抵抗相关的代谢酶之一,美国食品与药物管理局(FDA )已增加了氯吡格雷的黑框警告,建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测,对弱代谢患者应增加剂量。

普拉格雷

普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂,同氯吡格雷相同,此药也是噻吩并吡啶类化合物和前体药物,需要在体内转化为其活性代谢产物后,才会不可逆地抑制P2Y12受体从而发挥作用。

研究显示,与氯吡格雷的标准剂量或更大剂量相比,普拉格雷对血小板的抑制作用更快、更持续、更强。同时,由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作用,也增加了其出血风险。

替格瑞洛

与噻吩并吡啶类药物(氯吡格雷和普拉格雷)的化学结构分类不同,替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物,故之前的中文名“替卡格雷”现已更换为“替格瑞洛”。 与氯吡格雷和普拉格雷相比,替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物。因其与受体的结合是可逆性的,故一天须服药2 次。

替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势,且与血小板可逆结合,停药后血小板功能迅速恢复。与普拉格雷类似,替格瑞洛对P2Y12受体的抑制效果也要强于氯吡格雷。

替格瑞洛的疗效已经PLATO研究证实,被国内外多部指南列于一线推荐地位,欧洲指南更是在2011年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前,在替格瑞洛或普拉格雷不能使用的患者中才推荐使用氯吡格雷。

上述三种药物主要药理学性质和药代动力学参数比较见表。

小结

氯吡格雷临床适应证较广泛,禁忌证相对较少,是目前临床上双重抗血小板治疗的首选药物,但其疗效受到基因多态性的限制,存在起效缓慢、可能与PPI 产生药物间相互作用等缺陷,限制了其在临床中的应用。

与氯吡格雷相比,普拉格雷和替格瑞洛起效更迅速、个体差异小、对血小板抑制活性更高,但出血风险亦增加,也在一定程度上限制了其临床应用。

不同的P2Y12受体拮抗剂具有不同的作用特点,在疗效和安全性方面各具优势,孰优孰劣不能一概而论。临床医生在选用P2Y12受体拮抗剂前,应首先对患者进行评估,可根据不同的患者情况选择不同的药物。临床医生在考虑药物作用特点和个体差异的同时,亦应权衡药物的疗效和安全风险,从而提高药物的临床治疗效果、减少不良事件的发生,使患者最大程度受益。

氯吡格雷的局限性

氯吡格雷上市至今已有二十年时间,期间各国学者进行了大量的临床研究,极大的推动了ACS患者抗栓的进展,促进了以氯吡格雷为基础的抗栓策略不断优化及演变。尽管氯吡格雷非常优秀,但自身仍存在一定局限性,因此有学者尝试研发能够克服氯吡格雷缺陷的新型药物。

首先是氯吡格雷拮抗血小板的力度偏弱,平均IPA在55%左右;其次氯吡格雷的前体药无效,需经过肝脏代谢(两个步骤)后才能发挥作用,这一过程中氯吡格雷代谢产物易与其他药物发生相互作用,导致药效的个体间差异较大;再者是氯吡格雷起效较慢,75 mg/天需要4~5天才能达到满意效果,300 mg/天需4~6小时起效,600 mg/天需要2小时,但仍无法满足急诊PCI需求;最后是氯吡格雷作用不可逆,患者停药后5~7天才能恢复血小板活性,难以应对大出血事件或需紧急手术的情况。

新型P2Y12受体抑制剂

目前已经做到二期、三期临床或上市使用的四种新型药物包括普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛和依诺格雷。

普拉格雷 是最早出现的有望取代氯吡格雷的药物,与氯吡格雷相比,普拉格雷有两个优点:一是起效时间稍快,1个多小时即可发挥作用;虽然普拉格雷也需要经过肝脏代谢(一步代谢),但减少了个体差异;二是比氯吡格雷更有效的抑制血小板活性,对血小板活性的压制可达

60%~70%。基础研究显示普拉格雷较氯吡格雷略有进步,TRITON-TIMI 38研究就验证了这一观点,但其结果并不理想,因为普拉格雷在减少患者事件的同时也增加了大出血风险,尤其是在≥75岁及有卒中史患者中,该药在急诊PCI患者中有一定用武之地。

替格瑞洛 与氯吡格雷相比,替格瑞洛是非前体药,不需要经肝脏代谢,进入人体后快速起效,半小时对血小板的抑制作用即可达40%,2小时可达80%,而且个体差异比普拉格雷更小;第二是效果可逆,当患者发生大出血或需紧急手术时可及时处理。PLATO研究在43个国家的862家中心纳入了18624例患者,结果发现受试者终点事件下降,且出血事件无显著性增加,因此近期的大量指南都予以了优势推荐。

坎格瑞洛 坎格瑞洛是一种静脉用ADP受体拮抗剂,注射5分钟内即可达到满意的血小板抑制效果,避免了口服药经吸收、代谢才能发挥作用的过程,可用于急诊患者的快速抗血小板治疗。早期研究包括CHAMPION-PCI与CHAMPION-PLATFORM,各入选5000余例冠心病患者进行治疗,结果并不理想,但给出了一定希望;另一项是CHAMPION PHOENIX研究,其设计方案较以往有所改进,更贴合临床实践,结果坎格瑞洛组患者死亡、心梗及血栓事件明显减少,但是部分大出血事件增加。针对坎格瑞洛的荟萃分析显示,坎格瑞洛治疗对总体死亡事件无明显影响,但支架内血栓明显减少,心梗事件有下降趋势,但无统计学差异;小出血及中等程度出血有所增加。因此该药的临床应用仍存在很多困惑,静脉用药与口服用药的切换过程也存在问题。

依诺格雷 依诺格雷也是静脉用ADP受体拮抗剂,注射后迅速起效,而且可以口服起效,对血小板压制作用很强,但是其二期临床研究结果一般,各剂量组的出血事件明显增加。相信该药选择合适剂量后一定可以发挥很大的作用,而目前的临床研究处于停滞状态,尚无三期研究。

整体而言,普拉格雷与替格瑞洛已经得到了多数指南的推荐,部分国家也已经批准坎格瑞洛的应用。依诺格雷依然停止在二期研究阶段,但未来会有更多ADP受体拮抗剂的上市,以帮助临床更好的处理ACS患者的血栓事件。

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范文九:阿片受体拮抗剂对失血性休克大鼠血管收缩功能的影响

第24卷第10期第 三 军 医 大 学 学 报Vol124,No110

2002年10月ACTA ACADEMIAE MEDICINAE MILITARIS TERTIAEOct1200

1185

文章编号:100025404(2002)1021185204

论著

阿片受体拮抗剂对失血性休克大鼠血管收缩功能的影响

开 丽,胡德耀,刘良明  (第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所第二研究室,重庆400042)

提 要:目的 研究阿片受体拮抗剂对重度失血性休克阻力血管收缩功能的影响,探讨内源性阿片肽或阿片受体在失血性休

克血管收缩反应低下中的作用。方法 采用传统法,由股动脉放血制备大鼠失血性休克模型(平均压动脉压3173~4126kPa,维持3h),观察阻力血管对儿茶酚胺类血管活性药物去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)的反应性降低,以及阿片受体阻断剂对它们的影响。结果 复制出失血性休克血管收缩反应性的双相表现,在休克失代偿期(本模型中,休克1h以后),NE的缩血管而升压的作用

κ、μ3种特异性阿片受体阻断剂Naltrindole、减弱,即血管表现低反应性。非特异性阿片受体阻断剂Naloxone(018~116mgΠkg)和δ、

ββNor2binaltorphimine(Nor2BNI)、2funaltrexamine(2FNA)(均为018mgΠkg)可以改善失血性休克血管低反应期的血管收缩反应水平,对休

克低血压有明显升高作用;此外,阿片受体阻断剂与NE合用,缩血管而升高休克血压的作用较单一者显著增强。结论 在失血性休克失代偿期阻力血管对缩血管活性药物的收缩反应水平降低中,阿片受体可能参与介导了血管低反应性的产生;而且参与失血

κ、μ3种亚型。性休克血管反应性低下的阿片受体有δ、

关键词:失血性休克;血管低反应;平均动脉压;阿片受体  中图法分类号:R331132;R6051971;R97119文献标识码:A

Modulationofopioidreceptorsonvascularhyporeactivityofratsafterhemorrhagicshock

KAILi,HUDe2yao,LIULiang2ming(ResearchInstituteofFieldSurgery,DapingHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China)

Abstract:Objective Todetecttheregulatoryeffectsofopioidreceptorsonvascularhyporesponsivenesstoconstrictorstimuliofratsafterhem2orrhagicshock(HS)andinvestigatetherolesofendogenousopiatesoropioidreceptorsinvolvedinresistantvascularhyposensitivity1Methods RatHSmodelwaspreparedbywithdrawingbloodfromthefemoralartery1Thevascularresponsibilityofconstrictionwasmeasuredbymonitoringthechangesofthemeanarterialpressure(MAP)1Results Thebiphasicreactivityofresistantbloodvesselsinshockpathologicalprocedurewasdupli2catedinHSmodelpreparedinourlaboratory1ThevascularresponsetoNEwashyporesponsiveafterthelongperiodofHS(longerthan1h)1The

μ,specificopioidreceptorelevatedtheshockMAPsignificantlybytheimprovementofvascularresponsiveantagonistsofnon2specificandδ,κ,and2

ness1Moreover,theenhancedvascularreactivityandMAPinducedbyNEwasaugmentedobviouslybyblockingopioidreceptors1Conclusion The

δ,κ,andμopioidreceptorsubtypescontributetothedevelopmentofvascularhyposensitivityinHSrat1Combininguseofopioidresultssuggestthat

δ,κ,andμreceptorinhibitors,includingtheopioidreceptorinhibitors,withα-adrenoceptorstimulationmaybeanavailablepathwaytotreatshock

vasculardisfunction1

Keywords:hemorrhagicshock;vascularhyporesponsiveness;meanarterialpressure;opioidreceptor

休克(Shock)是涉及临床各科的危重病症,其中的失血性休克(Hemorrhagicshock,HS)是战创伤死亡的主要原因之一。在休克的病理生理发展过程中,体循环阻力血管的功能状态随机体所处的病理时相而发生改变,当休克进入失代偿状态(Decompensatoryphase),体内虽交感2肾上腺髓质强烈兴奋,缩血管体液因子大量产生,体循环血管,尤其是阻力血管,对它们的反应性却下降(Vascularhyporesponsiveness),处于舒张或麻痹状态,使体循环血管压力和阻力降低。血管收缩功能低反应性的出现也是休克失代偿的重要标志之一,它在休克时血管扩张、心输出量和血压进行性下降、微循环功能紊乱甚至衰竭的病理过程中起重要作用,是休

[1,2]

克致死的原因之一。Zoloev(1992)和Ludbrook(1994)及本室的研究表明[3],创伤低血容量性休克时,

基金项目:国家自然科学基金资助项目(39870829)  作者简介:开 丽(1961-),女,四川省自贡市人,博士,副教授,主要从事心

脑血管疾病的药物治疗机制方面的研究,现在基础医学部药理学

教研室工作。电话:(023)68752265

收稿日期:2001212220;修回日期:2002203222

血中内源性阿片肽(Endogenousopioidpeptides,EOP),

β主要是β2内啡肽(2endorphinsβ,2EP)增加,而且β2EP抗

血清明显拮抗β2EP对创伤低血容量休克心血管的作

κ等亚用;一些阿片受体(Opioidreceptors)阻断剂如δ、

型受体阻断剂可以改善休克时的血流动力紊乱。这说

κ等亚型明休克时心血管功能紊乱有EOP通过激动δ、

阿片受体参与介导。除此之外,Armstead(1995)和Shankar(1995)的研究显示,许多病理状况下的血管扩

κ受体参与缺氧所致的张,与某些阿片受体有关,如:

软脑膜动脉扩张;阿片肽通过δ受体激活ATP敏感钾通道参与缺氧引起的脑动脉扩张;血管内皮细胞产生的一氧化氮导致的血管扩张与μ受体有关等。但是,阿片受体是否也参与休克失代偿期阻力血管扩张,即阿片受体是否也参与休克血管低反应性的发生,目前尚未见研究报道。1 材料与方法

111 复制失血性休克大鼠模型

参照文献[2,4],建立大鼠失血性休克模型。Wistar大鼠

第 三 军 医 大 学 学 报               第24卷118                 6

(中国科学院上海实验动物中心提供)18只,体重220~260g,

雄性,氨基甲酸乙酯018gΠkg和氯醛糖30mgΠkg肌肉注射麻醉后,双侧股动脉插管,其中一侧股动脉接血压计,观察平均动脉血压;另一侧放血,复制失血性休克模型。单侧股静脉插管用于给药。失血性休克组12只,动脉放血至平均动脉压为3173~4126kPa,维持3h;正常对照(假手术)组6只,除不放血外,其他处理同休克组。

112 检测失血性休克期间血管舒缩功能的反应水平

变化

在上述动物模型中,于放血后(休克组,n=12只)或假手术后(对照组,n=6只)的3h内,每隔015h静脉注射去甲肾上腺素(NE,6μgΠkg),观察平均动脉血压的升高值,以此了解血管对缩血管剂的收缩反应水平的改变,即用失血性休克组动物阻力血管对NE升压效应的变化,可以确定休克血管收缩反应性高低的时相变化,找出表现低反应性的时段。

113 观察阿片受体阻断剂或Π和NE对休克血管低反

应性的改善作用

根据上述112项实验结果所提供的时间数据,复制失血性休克血管低反应期大鼠模型,并观察阿片受体阻断剂或Π和NE对休克血管低反应性的改善作用。  取12只Wistar大鼠(来源及特性同前),制成失血性休克血管收缩功能低反应期模型,并在此期内选择1个或4个时相点(各时相点间隔015Π1h),静脉注射阿片受体阻断剂或Π和NE,观察平均动脉血压的升幅变化,以此判断药物对血管收缩功能反应性水平的影响。所给药物剂量为:NE,6μgΠkg;Naltrindole、

Nor2BNIβ、2FNA分别均为018mgΠkg;Naloxone,018或116mgΠkg。

114 主要药品试剂

氯醛糖(Germany);氨基甲酸乙酯(中国医药集团上海化学

试剂公司);肝素钠(中国医药集团上海化学试剂公司);去甲肾上腺素(norepinephrine,NE,Serva);naloxone(Sigma);naltrindole(Sigma);Nor2binaltorphimine(Nor2BNI,Sigma);β2funaltrexamine(β2FNA,researchbiochemicalsinternational,USA)。

115 统计学分析

采用Spw210应用程序的组间或自身对照t检验。

2 结果

211 失血性休克不同时期阻力血管收缩反应性变化

有两个时相

失血性休克病理过程中,作为体循环阻力的小动脉血管的功能状态随病程而变化。实验以平均动脉血压升高值为指标,测试了大鼠失血性休克引起的血管平滑肌对缩血管药NE反应性的变化,测试结果见图1。  图1的结果可以看出,对照组和失血性休克组大鼠休克前平均动脉血压为(13141±0164)kPa;NE强烈收缩阻力血管可使机体血压明显升高;而等量的生理盐水对血压水平无显著影响。对照组动物NE的平均升压效应为(3138±0122)kPa,各时点NE的升压幅度无显著性差异(P>0105),即对照组大鼠血管对缩血管药NE的收缩反应水平在不同时相无明显变化。但失血性休克组,同样注射NE引起的升压效应则显著不同,其升压幅度随休克时间而变化。21111 休克代偿期收缩反应性升高  图1结果显示,失血性休克早期,即休克持续约015h左右,NE的升压效应平均可达(5153±0176)kPa,升压作用显著强于休克前或对照组(P

长,即同样休克血压水平,持续约1h以后,NE的升压效应逐渐降低,在休克3h时点,同等剂量NE的升压作用显著减弱,平均仅升高(1104±0124)kPa,与相应时点正常对照组动物差别明显(P

3:P

图1 去甲肾上腺素(NE,6μgΠkg)在正常和失血性休克大鼠

引起的升压效应

Fig1 Effectofnorepinephrine(NE,6μgΠkg)onMAPofratsin

bothcontrolandhemorrhagicshockgroups

212 阿片受体阻断剂改善失血性休克血管收缩低反

应性和低血压

21211 阿片受体阻断剂对失血性休克血管收缩低反应性的改善作用  见图2。在失血性休克1~3h,即血管低反应期间,非特异性阿片受体阻断剂Naloxone(116mgΠkg)对休克低血压有明显升高作用,一次给药,使MAP在未用药的水平上,平均升高(1111±0134)kPa。  进一步研究提示,在此期间,选择性阻断阿片受体亚型也

可显著改善休克低血压δ,、

κ、μ特异性阿片受体阻断剂Naltrin2dole、Nor2BNIβ、2FNA(均为018mgΠ

kg),一次给药可分别使MAP平均升高(2156±1102)kPa、(1193±0144)kPa、(2116±0172)kPa

图2 阿片受体拮抗剂对休克低血压的改善效应

Fig2 Effectsofopioidreceptorblockers[Naloxoneat116mgΠkg

(A),andNaltrindole(B),Nor2BNI(C),β2FNA(D)at018mgΠkg,iv,respectively]onMAPofratsin1and3hours’

hemorrhagicshockgroups

21212 阿片受体阻断剂加强NE升高失血性休克低血压的作

用  从前面第一部分实验结果(图1)和图3可知,在失血性

第10期          开 丽,等.阿片受体拮抗剂对失血性休克大鼠血管收缩功能的影响           1187休克1h以后的血管功能状态反应性降低期,NE诱导的阻力血管收缩,平均仅使MAP升高(1142±0135)kPa。考虑到NE和阿片受体阻断剂均能升高MAP,为此,我们观察了两者合用对休克大鼠MAP的影响。NE与非特异性阿片受体阻断剂naloxone(018~116mgΠkg)合用,可使MAP升高至(2143±0134)kPa或(4110±1142)kPa,显著较单用NE时的作用增强(P

压的升压效应,结果见图3A、B。此外δ,、

κ、μ特异性阿片受体阻断剂(Naltrindole、Nor2BNI、β2FNA,均为018mgΠkg)与NE(NE,6

μgΠkg)合用,也分别使MAP升高到(5156±2104)kPa、

(4181±1143)kPa、

(4148±1155)kPa,均显著较单用NE时增强(P

3:P

Naloxone(018mgΠkg);Ψ:Naloxone(116mgΠkg),andNaltrindole,Nor2BNI,β2FNA(018mgΠkg,iv,respectively);A:NE;B:NE=Naloxone(1.6mgΠkg);C:NE+Naltrindole;D:NE+Nor2BNE;E:NE+β2FNA图3 阿片受体阻断剂增强NE对休克血管低反应期的升压作用Fig3 EffectofopioidreceptorblockersonMAPincreasedbyNE(6

μgΠkg)ofratsduringhemorrhagicshock

3 讨论

关于休克失代偿期出现的血管低反应性的发生机制,目前认为与多种因素有关,其中,Suba(1992)等的研究表明主要是肾上腺素受体减敏,包括受体数目下

调,亲和力减弱,藕联酶活性降低等[5]

。此外,血管收

缩蛋白对胞内Ca2+

减敏,以及一些体液因子,如一氧

化氮,肿瘤坏死因子2

α产生增多等也起一定作用[6~8]。除此以外,ATP敏感钾通道(KATP)和钙激活钾通道

(KCa)活动增强导致细胞膜超极化、外钙内流减少可

能也参与其中[4,9]

。但因其详细病理机制尚未完全阐

明,而影响到临床抗休克的治疗效果。

Holady和Faden于己1978年首次报告非特异性阿片受体阻断剂naloxone具有抗内毒素休克作用。研究证明,阿片受体除了产生镇痛效应外,还参与调节心血管功能,特别是在病理情况下。Parra(1995)和Stefano(1995)等报道动物与人的血管壁上存在阿片受体,血管平滑肌细胞上有δ受体亚型表达,也有通过血管μ、等受体介导的对血管舒缩功能的影响;Armstead(1995)和Shankar(1995)的研究均显示,许多病理状况下的血管舒张与阿片受体激动有关。本研究室及其他实验室以往的研究发现,失血性休克时,血中内源性阿

片肽增加;一些δ、

κ亚型阿片受体阻断剂可以改善失血性休克血流动力紊乱[3]

,说明失血性休克时EOP释放增加,并对心血管系统功能进行抑制性地调控。然而,增多的阿片肽与失血性休克血管舒缩反应水平减少之间究竟有什么样的联系尚不十分清楚。  本实验,阻断阿片受体,明显改休克失代偿期的血管收缩低反应性、部分逆转休克低血压;明显提高休克血管对缩血管剂NE的反应性,增强NE的升压效应,说明休克时增加的阿片受体可能确实参与了失血性休

克血管反应低下的发生。特异性δκ、

、μ阿片受体阻断剂均能够显著改善失血性休克血管低反应水平,使可能参与失血性休克血管功能抑制的阿片受体具体落实

为δ、

κ、μ阿片受体亚型。这项研究结果,在非选择性阿片受体阻断剂Naloxone抗休克治疗研究的基础上又进了一步,因为Naloxone阻断阿片受体的选择性不高,

阻滞δκ、

、μ受体抗休克的同时,还减弱了内源性阿片肽或吗啡类药物激动μ受体而产生的镇痛效应,这对创伤失血性休克有不利的一面,如果不影响μ受体,只

选择性作用于δ、κ等受体也有与Naloxone相同的、甚

至更好的抗休克、改善休克血管反应性的效果,问题得到部分解决。阻断阿片受体,还可明显提高休克血管对血管活性药物NE的反应性,提示,采用激动α肾上腺素受体,同时又阻断阿片受体的方法,可能对迅速和有效改善休克血管收缩反应水平更加有利。但是,更详细的机制,如阻断阿片受体后通过怎样的机制调节血管平滑肌的收缩功能,有待进一步研究探讨。参考文献:

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κ

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第24卷第10期第 三 军 医 大 学 学 报Vol.24,No.10

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(编辑 薛国文)

文章编号:100025404(2002)1021188201

个案与短篇

卡维地洛对冠心病心率变异性和代谢的影响

Effectsofcarvedilolonthevariabilityofheartrateandmetabolismofpatientswithcor2

onaryheartdisease

储 伟,方玉强,杨成明  (第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所心血管内科,重庆400042)

卡维地洛是一种新的β受体阻滞剂和血管扩张剂,它是非α21选择性β受体阻滞剂,无内源的拟交感活性,它的血管扩张特性来源于对α21受体的阻滞,当剂量高于临床应用时还有钙通道拮抗作用。故卡维地洛对高血压和冠心病稳定性心绞痛有明确疗效。但其对血糖、血脂和胰岛素水平等代谢及心率变异性(Heartratevariability,HRV)方面的影响如何,本研究就该方面的研究结果报告如下。

参照中华医学会HRV协作组规定的统一方法[2,3],分析HRV时域指标:①SDNN:全程相邻正常R2R间期标准差。②SDANN:将全部记录的R2R间期按记录的时间顺序每5s为一个时间段,计算其R2R间期的平均值的标准差。③SDNNindex:24h内每5min正常R2R间期标准差的平均值。④RMSSD:全程相邻窦性心搏R2R间期差值的均方根值。⑤PNN50%:计算全程相邻心搏的R2R间期差值大于50ms的窦性心搏数占心搏总数的百分比。

1 对象与方法1.1 研究对象

选自1998年1月以来入院的冠心病(CHD)患者和部分门诊患者。除外心功能Ⅲ级以上者、房颤、严重心律失常、心动过缓(HR70岁)及其它不宜使用β受体阻滞剂治疗的患者。共计90例CHD患者,其中男53例,女37例。诊断按1979年WHO制定的缺血性心脏病的命名及诊断标准。其中急性心肌梗死18例,陈旧性心肌梗死22例,心绞痛50例。将90例患者随机分为对照组和卡维地洛组。两组间匹配情况见表1。

表1 两组患者各项基础特性比较

组别对照组卡维地洛组

例数4545

1.3 统计学方法

计量资料用(www.wenku1.com)x±s表示,两组间比较采用t检验,所有统计

数据均用MSExcel5.0软件处理。

2 结果

2.1 卡维地洛对HRV的影响

见表2。

2.2 卡维地洛对代谢的影响

见表3。

表2 卡维地洛组与对照组HRV比较((www.wenku1.com)x±s,ms)

组别

对照组卡维地洛组

nSDNNSDANNSDNNindex45102.35±21.8194.30±22.4238.54±11.8645135.83±20.16128.12±24.1754.66±9.80

男Π女28Π1725Π20

年龄(岁)52±5.450±5.8

病程(年)4.0±3.64.4±2.8

RMSSD

24.63±8.1226.90±7.18PNN50(%)6.92±5.067.92±4.50组间比较P>0.05

表3 卡维地洛组与对照组间血脂、血糖、胰岛素及

尿酸的比较(x(www.wenku1.com)±s)

对照组

血脂

TC TG HDLc血糖胰岛素血尿酸

4.20±0.721.32±0.561.27±0.185.21±1.6810.84±3.86267.11±1.72

卡维地洛组4.23±0.83

1.38±0.481.16±0.195.26±1.469.95±5.14258.20±2.06

P值

1.2 方法

两组患者均停用可能影响HRV的药物,如心律平、地高辛

等药物1周以上,并均接受阿司匹林、硝酸酯类药物作为基础用药。卡维地洛组加用卡维地洛(北京巨能制药生产)50mgΠd,疗程4周。所有入选患者4周后抽血测定血脂、空腹血糖、胰岛素及血尿酸浓度,并接受Holter检查(美国GEMarquette公司Mars25000型)。HRV分析采用由欧洲心血管学会和北美起搏电生理学会组成的HRV专题委员会推荐的方法及指标[1],并

作者简介:储 伟(1959-),男,重庆市人,主管技师,主要从事心电生理方面

的研究,发表论文10篇。电话:(023)68757360

收稿日期:2001211213;修回日期:2001212228

>0.05

>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

TC:胆固醇;TG:甘油三醇;HDLc:高密度脂蛋白胆固醇C

3 讨论

心率变异性是反映心脏交感和迷走神经活性及其平衡协调关系的指标,时域法和频域法有较好的相关性。在迷走神经

(下转1192页)

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/C3DE2475E77C4EF8.html

范文十:阿片受体拮抗剂治疗重度颅脑损伤的疗效评价及药物经济学分析

海峡药学

2 0 1 3 年

第2 5 卷 第6 期

药物经济学 ・

阿片 受体 拮 抗 剂 治疗 重 度颅 脑 损伤 的疗 效 评价 及药 物 经济 学 分析

潘敏 莺( 浙江省浦江县人民医院 浦江 3 2 2 2 0 0 )

摘要 : 目的 探讨重度颅脑损伤患者治疗中应用阿片受体拮抗剂的临床疗效及药物经济学效果。方法 利用医院信息管理系统, 将1 2 4例重

型颅脑损伤患者随机分为蚋洛酮组和纳荚芬组。纳洛酮组在常规治疗基础上静 脉滴注盐酸纳洛 酮注射 液, 纳 美芬组在 常规治疗基础 上静脉 注

射盐酸 纳芙芬注射液 。观察 比较两组的意识 苏醒 时间、 A P A C H E . I I 评分 、 临床疗效 , 并用药物 经济学成本- 效果分析方法进行 比较。结 果  两组

患者意识 苏醒 时间明显缩短 , A P A C H E - I I 评分 降低 , 总有效率分别为7 7 . 4 2 %、 8 3 . 8 7 %, 两组 比较 , 纳美芬比纳洛酮有更 强疗效 的趋势 , 但无统 计  学差异 ( P> 0 . 0 5 ) 。两组成本分别为 3 5 1 7 4 . 7 8元、 3 7 9 3 1 . 3 7元。成本. 效果分析 发现 , 两组成本. 效果 比无明显差 异。结 论  纳洛 酮和蚋 芙芬  两种 治疗方案成本效果 比无 明显差异 , 但考虑到纳洛 嗣治疗方案较为繁琐 , 纳美芬治疗重度颅脑损伤是较为合理的选择 。

关键词 : 药物经济学 ; 重度颅脑损伤; 阿片受体桔抗剂 ; 纳洛酮 ; 纳美芬

中圈分类号 : R 9 6 9 . 4 文献标识码 : A 文章编号: 1 0 0 6 - 3 7 6 5 ( 2 0 1 3 ) - 0 6 - 0 2 7 2 - 0 3

● … l i  0 ni   cal ●   s t -   udI ■ ■   eS   On   an t ■   aaOnI ●  ・ S t   S   Ot 0   opi -  ・ at   e  r eC ept -   Or   ■ I   n   t -   r eat -   m en t 一     ot ●   acu t 一   e   cer —

e b r a l   t r a u ma   a n d   p h a r ma c o e c o n o mi c   e v a l u a t i o n

P A N   Mi n - y i n g ( Z h e j i a n g   P u j i a n g   p e o p l e ’ S   H o s p i t a l , P u j i a n g   3 2 2 2 0 0, C h i n a )

AB STRACT: OB J ECTI VE  T o   e v a l u a t e   t h e   c l i n i c a l   e f i f c a c y   a n d   p h a r m

a c o e c o n o mi c   e f f i c a c y   o f   a n t a g o n i s t s   o f   o p i —

a t e   r e c e p t o r   f o r   a c u t e   c e r b r a l   t r a u ma . M ETHODS  B y   u s i n g   h o s p i t a l   i n f o r ma t i o n   ma n a g e me n t   s y s e m, a   t o t a l   o f   1   2 4

p a i t e n t s  出 a c u t e   c e r e b r a l   t r a u ma   w e r e   g i v e n   r nd a o m l y   t o   d i v i d e   i n t o   t h e   n a l o x o n e   g r o u p( n=6 2) a n d   he t

n a l me f e n e   g r o u p( n= 6 2 ) . A f t e r   l a l   p a i t e n t s   w e r e   h o s p i t a l i z e d   r o u t i n e , he t   n a l o x o n e   g r o u p   w e r e   g i v e n   n a l o x o n e   h y d r o —

c h l o r i d e   i n j e c i t o n , h t e   n a l me f e n e   g r o u p   w e r e   g i v e n   n lm a e f e n e   h y d r o c h l o r i d e   i n j e c t i o n . T o   o b s e r v e   a l l   p a t i e n t   S   a w a k —

e n i n g   t i me, t h e   AP AC HE— I I   ra g d i n g, a n d   a n ly a z e s   t w o   g r o u p s   o f   c l i n i c l  a e f e c t s   nd a   p h a r ma c o e c o n o mi c   e v a l u a -

d o n . RES ULTS  T h e   a w a k e n i n g   me a n   t i me   w e r e   s h o r t e n e d   o b v i o u s l y   w i h  t t wo   g r o u p s   o f   p a t i e n t s , he t   AP AC HE— I I

g r a d i n g   t o   r e d u c e   o b v i o u s l y . T h e   e f e c t i v e   r a t e s   o f   n a l o x o n e   g r o u p   V S . n lme a f e

n e   g r o u p   w e r e   7 7 . 4 2 %V S . 8 3 . 8 7 %. he T   t o t a l   e f e c t i v e n e s   o f   n lme a f e n e   g r o u p   a r e   o n   t h e   b e t t e r   t r e n d   ha t n   t h e   n lo a x o n e   g r o u p . B u t   t h e   d i f e r e n c e   b e t w e e n   wo t

g r o u p s   h a d   n o   s t a t i s t i c l a   s i g n i i f c a n c e( P>0 . 0 5 ) . he T   c o s t s   o f   n a l o x o n e   g r o u p   V S   n a l me f e n e   g r o u p   w e r e   3 5 1 7 4 . 7 8

y u a n   V S . 3 7 9 3   1 . 3 7   y u a n . he T   c o s t - e f e c t i v e n e s   r a i t o   i n   n a l o x o n e   g r o u p   h a d   n o   v i o u s   d i f e r e n c e   ha t n   i n   n lme a f e n e   g r o u p . CONCL US I ON  T he   c o s t — e f f e c t i v e n e s   r a t i o   i n   n a l o x o n e   g r o u p   h a d   n o   v i o u s   d i f e r e n c e   ha t n   i n   n a l me f e n e   g r o u p . B u t   ll a o we d   or f   t e d i o u s   he t r a p e u t i c   p l n  a a d d i t i o n a l   n lo a x o n e, n a l o x o n e   i s   a   r e a s o n a b l e   lt a e na r t i v e   or f   a c u t e   c e r -

e b r a l   t r a u ma .

KE Y  WORDS: P h a r m a c o c c n o m i c s ; A c u t e   c e r e b r a l   t r a u ma ; A n t a g o n i s t s   o f   o p i a t e   r e c e p t o r ; N a l o x o n e ; N a l me f e n e

近年来 , 随着社会 的发展 , 颅脑损伤 的发病率呈上升趋势 , 仅次于

四肢 骨折 , 占全身创伤的 9 % 一 2 1 %。而重度 颅脑损 伤病情 重 , 预后  差… 。 死亡率和致

残率高 【 2 】 , 严重影响患者的生活质量和生命。阿片

行药物经济学分析 , 以考察临床药物治疗和患者费用开支 的合理性 。

1 资 料 与 方 法

1 . 1 一般 资料

人选 2 0 o 5年 1月 一 2 0 1 1年 4月我 院收治 的重型颅

受体 拮抗剂 能改善脑 循环 , 保 护且促 进脑神 经功能恢复 , 已广泛应用  于重 度颅脑损伤的治疗 , 且已取得不错 的临床效果。本文拟 对比观察  阿片受体拮抗剂纳洛酮和纳美芬 治疗重度颅脑损伤的临床疗效 , 并进

脑损伤 患者 1 2 4例 , 其中男 8 1例 , 女4 3例 , 年龄 2 1— 6 8岁 , 平 均

5 2 . 3 4 ± 1 3 . 4 7 岁, 均经神经系统检查 和头颅 C T等诊断 为重 度颅脑损  伤, 且伤后昏迷超过 2 h , G C S 评分 为 3 — 8分 , 无 心、 肝、 肺、 肾等脏器  严重并发疾病, 均 知情 同意人组本研 究 ; 其 中原 发性脑 于损伤 1 5例 ,   脑挫伤 7 0 例, 硬膜下血肿例 2 3 例, 硬膜外血肿 2 0例。上述病例随 机  分为纳洛酮组和纳美芬组 , 各6 2 例 。两 组病例 在年龄 、 性 别、 损伤 部  位、 治疗前神经功 能缺损评分 等方面 均无统计学 差异 ( P> 0 . 0 5 ) , 具

作者简介 : 潘敏莺。联系电话 : 1 3 8 9 9 2 1 1 6 2

2 7 2・

(www.wenku1.com)S t r a i t   P h a r ma c e u t i c a l   J o u r n l  a V o l   2 5   No . 6   2 01 3

有可 比性 ( 见表 1 ) 。

表1   两组量度颅脑损伤病例情况

较 用t 检验, 率的比 较采用) c 2 检验, P < o . 0 5 为具有统计学差异。

2 结果

2 . 1 意识苏醒时间 根据治疗 观察结果 , 除死 亡病例 和植物生存 状

态病例外 , 纳洛酮组平均时 间为 7 . 6 0 d 。 纳 美芬 组意识 苏醒 时间 平均  为6 . 1 4 d 。两组 比 较 患者 意识 苏 醒 平 均 时 间无 统 计 学 差 异 ( P>

0 . 0 5 ) 。

2 . 2  A P A C H E - I I 评分 1 . 2 治疗方法 两组患者均采用手 术消除血 肿、 控制血压 及脱水 降  颅压 。 预 防感染及应激性溃疡 , 维持水 电解质平衡等对症综合治疗 ; 纳

美芬组在综合 治疗 的基 础上加 用盐 酸 纳美芬 注射 液 ( 商 品名 : 金 美

两组 A P A C H E — I I 评分结果 ( 见表 2 ) 。

(  ± 8 )   A P A C H E — I I 评分  治疗前  治疗 2 周后

表 2 两组患者治疗前后 A P A C H E . I I 评分 变化情 况

芬, 由河南

省万 隆医药 有 限公 司提供 ) 1 次0 . 2 m g , 1日2次 , 静脉 注

射。 连续 2 周 。纳 洛酮组在综合治疗 的基础上加用盐酸纳洛酮注射液

( 由国药集 团国瑞药业有 限公 司提供 ) 0 . 3 m  ( k g・ d ) , 持续 2 4静 脉

滴注 。 3 d 后改 为 1日4 . 8 m g , 7 d 后改为 1日8 m g , 持续 2 周。   2 . 3 临床疗效 两组临床疗 效结果 ( 见表3 ) 。

n ( %)

1 . 3 研究指标

①意识苏醒时 间; ②治疗前后 G C S 评分和 A P A C H E -

裹 3 两组患者治疗结果的比较

I I 变化 情况 ; ③治疗 2周后预后情况。

1 . 4 疗效判定标 准 根据治 疗后 G C S评分 来判 定 : ① ≥1 3分为 显  效; ②9 —1 2 分为有效 ; ③ ≤8 分为治疗无效。

1 . 5 成本 的确定 成本 由直接成本和间接成本两部分构成 。直接成

本主要包括 检查费、 药 品费、 材料 费等 ; 间接 成本主要 包括劳务 费、 管  理费、 固定资产 折旧等。   1 . 6 统计学方法 采用 S P S S   1 1 . 0软件进 行统 计分析 ; 两组均 数 比

( 单位 : 元)

2 . 4 成本徼 果 分析

所有 费用记 录均 由本院管理 信息 系统直 接导

出, 成本数值为均值 ( 见表 4 ) 。两组成 本墩 果分析结果 ( 见表 5 ) 。

表 4 两组患者 治疗 方案的成本 的比较

表5   两组治疗方案的成本擞 果分析结果

管通透性 , 促使血 管源性脑水肿 。

阿片受体拮抗剂对 中枢神经 系统 的  8 、 K 受 体均 有拈抗 作用 ,

能阻断阿片肽对神经功能 的损害作 用 , 并改善 神经 细胞 的能量 代谢 。   减少神经元 细胞凋亡和坏死 , 且无 任何阿 片受体 激 动活性 。其 中。 纳

2 . 5 敏感 度分 析

度分 析( 见表6 ) 。

假设 其它 费用 不变 。 仅 药价下 降 1 5 %, 进行 敏感

美芬拮抗 K 受体的能力是 纳洛酮的 2 8 倍, 且半衰期长 , 因此在相 同的  剂量下 。 纳美芬 比纳洛酮更加长效 、 强效 。段海涛 【  、 汪更胜 【 8 】 、 吕雄

英【 , J 、 苏联春 【 J 0 】 等报道 了纳 洛酮、 纳美 芬能通 过拮 抗阿 片受体 阻断

表 6 两组治疗方案的敏感度分析结果

阿片肽的病 理效应 , 改善神经功 能障碍。本研 究结果 也表 明, 纳洛酮

和纳美芬均能缩短重 度颅脑损 伤患者 意识苏 醒时 间 , 降低 A P A C H E .

Ⅱ评分 , 促进神经 功能恢 复, 总有效率分 别为 7 7 . 4 2 %、 8 3 . 8 7 %。 可见  纳美芬比纳洛酮的作 用

有更强 的趋势 , 但两组 比较在统计学上无差异

( 尸>D . 0 5) 。

3 讨 论

从药 物成本 来看 , 纳洛 酮 与纳 美芬 市场 价格 相 差悬 殊 , 分别 为

8 . 0 r 7 元/ 支和 1 3 4 . 5 5 元/ 支, 但成本嗷 果分 析发现 , 纳洛 酮和纳 美芬  的成本嗷 果 比分别为 4 1 8 . 1 O 、 4 1 0 . 0 0 , 增量 的成本 . 效果 比为 3 1 2 . 7 6 。   表明两种药 物治疗方案成本嗷 果比无明显差异。这主要是 因为纳洛  酮的治疗方案 比较繁琐 , 治疗费用较高 。虽然纳洛酮与纳美芬均能拮

颅脑损伤多因外力作用于头部所致 颅骨、 脑膜 、 脑 血管和 脑组织

的机 械形变 , 主要表现为神经纤维的断裂 和传 出功 能障碍 , 不 同类型

的神经细胞功能障碍甚至细胞的死亡。

研究发现 【 3 - 5 ) 。 颅脑损伤可 引起 内源性阿 片肽 ( B 一 内啡肽 、 强啡  肽 A、 亮啡肽 ) 释放增加 , 提示内源性阿片肽与颅脑继 发性病理损伤密  切相关 。阿片肽是 广泛存 在于中枢神经 系统的具有 阿片样作 用的多

肽物 质 , 与镇痛、 耐受 、 成瘾、 呼吸抑制 、 神 经系统功 能关系密切 , 其受

抗中枢神经 系统  8 、 K 受体 , 但纳洛酮血浆半衰期为 1 . 3 h , 仅是 纳美

芬的 1 / 1 0 , 同时它与阿 片受 体 的解离半 衰期 也较 短 , 是 纳美 芬 的 l /   l 4 。因此 , 纳洛酮在治疗初期需要持续给药 。 并且要不断增大剂量 , 以

体主要有  8 、 K 受体 【 6 】 。

维持纳洛酮与阿片受体 的结合力 。

颅脑损伤发生时 , 刺激肽能神经释 放大量阿 片肽 , 并促使 与相关  受体结 合 , 诱发一系列病理生理改变 , 引发二次继 发性脑损 伤, 包括 :

综上所 述, 阿片受体拮抗剂纳洛酮和纳美芬治疗重度颅脑损伤均

能缩短苏醒 时间, 促进神经功能恢复。尽管两种药物治疗方案临床疗  效纳美芬 比纳洛酮有更强 的趋势 , 但无 统计学上 的差异 , 且 成本效 果  比也无明显差异 。这也许和本试验研 究纳入病 例样本 量有关 。即便  如此 , 考虑到纳洛酮治疗方案较为繁琐 , 不但增加 了医护负荷 。 也影响

①抑制循环中枢功能, 使脑血流量减少, 加重脑组织缺血缺氧。②作

用于脑干网状结构及 呼吸 中枢 , 加重 意识障 碍, 抑制呼 吸。③ 促使脑  组织 内小动脉强烈收缩 。 进一步加重脑组织缺血缺氧。④增加毛细血

2 73 ・

(www.wenku1.com)海峡药学 2 0 1 3 年

了患者 的依从性 。因此 , 笔者认为 , 纳美芬治疗重度 颅脑损伤 , 可降低

2 5 卷 第6 期

( 5 ] 刘生华 , 张合林 . 重型颅脑损伤与血糖 升高[ J ] .中国 医疗前 沿 ,

2 0 0 9, 1 5: 28 - 2 9.

患者神经功能缺损程度 , 是较为合理的选择。

参 考文 献

[ 6 ] 武敏 , 郭 海涛 , 时全星 , 等. 内源性 k 一 阿 片肽介 导的缺血后 处理心

肌保护作用[ J 】 . 现代生物医学进展 , 2 0 1   1 , 2 0 : 1 9 _ 2 5 .

[ 1 】 陈再丰 , 许信龙 , 傅小 君 。 等. 亚低温对急性重型颅脑损伤患者血  清 c反应蛋 白浓度的影响( J ] .中国临床药理 学与治疗学 , 2 0 1 0 ,

0 2: 21 0 ̄1 3 .

[ 7 ) 段海涛 . 纳洛酮治疗重型颅脑损伤 的临 床观察 [ J ] .中国实用神

经疾病杂志 , 2 0 1 2 , 0 7 : 5 9 - 6 0 .   [ 8 ] 汪更胜 , 朱新林 . 王胞素 A联合纳洛酮治疗重型颅脑 损伤 的临 床  研究 [ J ) .中国现代手术学杂志 , 2 0 1 2 , 仇: 6 7  ̄ 8 .   [ 9 ] 吕雄英 .盐酸纳荚芬用于颅脑手术全 身麻 醉催 醒 5 O 例[ J ] .中国

药业 , 2 0 1 2, 0 9 : 8 9 - 9 0 .

[ 2 ] 黄效东 . 奥拉西坦治疗老年重型颅脑损 伤患者 的疗效 [ J ] .中国

老年学杂志 , 2 0 1 2, 1 0: 1 6 7 . 1 6 8 .

[ 3 】 焦政安 . 纳洛酮治疗重型颅脑损伤 6 o 例的疗效观察 [ J ) .中国现

代药物应用 , 2 0 1 1 , 5 ( 2 1 ) : 7 4 - 7 5 .   [ 4 】 杨 明飞 , 张 强 .高海拔 地 区颅脑 损伤后 性激 素改 变 的临床研究

[ J 】 . 中国现代医学杂志 , 2 0 1 2 , 0 4 : 1 0 8 — 1 1 1 .

[ 1 0 ) 苏联春 , 周 国灿 , 黄朝 勇 . 盐酸纳美芬 治疗急性重症 颅脑损伤 的

临床疗效 .中外 医疗 , 2 0 1 0, 3 5: 1 1 - 1 2 .

2 3价 肺炎 球 菌 多糖 疫 苗预 防糖 尿 病病 人 呼 吸道感 染 的成 本效 果分 析

王 军毅 ( 浙 江 宁波 市江 东 区明楼街 道社 区卫 生服务 中心 宁波 3 1 5 0 4 0 )

摘要 : 目的 探讨分析 2 3 价肺炎球茼多糖疫苗对于预防糖尿病病人呼吸道感染的临床效果。方法  选取本院收治的 1 3 6例糖尿病患者, 将

其分为观察组与对照组。观察组 7 3 例, 接种 2 3 价肺 炎球茵 多糖疫苗; 对照组 6 3 例, 不予接种疫苗, 单纯对 比观察 。比较两组患者随访 2 年 内的

呼吸道感染发生率与抗生素使 用, 住 院时间及 医疗 费用。结 果

观察组经接 种后共 6

人 出现呼吸道 感染并发症 , 占观察组人数 的 8 . 2 2 %; 而对

照组患者 出现呼吸道感染的总人 数为 2 3 例, 占对照组人数的 3 6 . 5 1 %。两组相 比, 观察组呼吸道感 染的发病 率大大降低 , 差异有 显著性 意义( P   < 0 . 0 5 ) 。同时, 观 察组患者 由呼吸道感染所致的抗生素使 用次数与住院次数 亦明显低 于对照组。观察组 患者经接种疫苗后发 生的轻微 不 良反

应均能 自 行缓解。 结 论

本 效 益 与安 全 性 。

糖尿 病病人接种 2 3价肺炎球 茵多糖疫 苗可有效预 防呼吸道 感染, 降低抗生素使 用率, 减少住 院次数 , 具有 较 高的成

关键词 : 2 3价肺炎球茵多糖疫苗; 糖尿病; 呼吸道感染

中圈分类号 : I I . 9 6 9 . 4 文献标识码 : B 文章编号 : 1 0 0 6  ̄ 7 6 5 ( 2 0 1 3 ) - 0 6  2 7 4  2

糖尿病病人并发感染是 临床 常见 疾病 , 患者 常 出现呼 吸道感染 ,   褥疮 , 败血症及尿路感 染等并发 症… 。糖尿病 患者 由于免疫功 能衰

1 资料 与方 法

1 . 1 研究对象

选取 2 0 0 8年 4月 一2 0 1 0年 1月来我 院 收治 的 1 3 6

减, 易受病 原微 生物感 染 , 其 中尤 以呼吸道感染最为常见 , 肺 炎球菌是

全球范 围内导致呼吸道感染 最为常见 的致 病菌【 2 1 。因此患者接种疗  效 良好 的疫 苗 , 对 于阻断侵袭性肺 炎球菌 的感 染 , 预防 由致病 菌感染

例糖尿病患者 , 随机分为观察组与对 照组。观察组 7 3例 , 接种 2 3 价  肺炎球菌多糖 疫 苗 , 其中男 4 2例 。 女3 l例 , 年龄 6 l一 8 2岁 , 平 均  ( 7 1 . 4 ± 5 . 8 ) 岁; 对照组 6 3例 , 未接受 肺炎球 菌疫苗 接种 , 其 中男 3 8   例, 女2 3 例, 年龄 6 O一 8 3 岁, 平均( 7 2 . 4 ± 7 . 8 ) 岁。两组 患者在 年龄 ,

引起的肺部 疾病具有 重要意 义。近年来研 究表 明, 2 3价肺炎 球菌 多  糖疫苗针对肺炎球菌的预防疗效 显著 , 安全 性较好 , 国外 许多 国家 已   将其 作为老年人的免疫接种疫苗【 3 . 4 】 。本研究 旨在评估 2 3 价肺炎球  菌多糖疫苗对于预防糖尿病病人呼吸道感染 的临床疗效 , 考察其 不 良

反应与成本效益 , 为推广使用该疫苗提供重要参考依据 。

表1   两组患者糖尿病病情严重程度比较

性别与病情程 度等 因素方面基本均衡 , 差异无 统计学意义 ( P> 0 . 0 5 )

( 见表 1 ) 。排除标准 : 过敏体质 患者 , 正在服用免疫抑制剂 , 或对

疫 苗  有严重不 良反应患者排除在外。

1 . 2 方法  观察组给予上臂三 角肌皮下 注射 2 3 价肺炎 球菌多糖疫  苗。 疫 苗为美 国默沙 东生产 ( 批号 : 4 2 2 4 ) 。接种疫 苗后 。 就地观 察有

无不适症状 。对照组则 只做常规 治疗 , 不接 种 2 3价肺炎球 菌多糖疫

苗。

I . 3 观察指标

① 随访观察 组接种疫 苗后 2周 内的不 良反应 发 生

率。②对观察组与对照组患者进行门诊随访与电话 随访 , 统计两组患

者 2年内呼吸道感染的发生情况。③ 比较 两组患 者因呼 吸道感染 而

导致的住院次数 与住院费用。统计两 组患者成 本效 益 比。成本包 括

作者 简介 : 王军毅 , 男( 1 9 7 0 . 9一 ) 。毕业 于浙江 大学。职称 : 副 主任

医师 。科 室 : 全科 。联 系电话 : 1 3 5 6 7 8 8 7 6 6 0

疫苗费用 , 接种材料 费与处理不 良反应费用。效益指对照组与观察组

因发生呼吸道感染所花费 的医疗费用 之差。 因呼吸道感染 产生 的费

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