阿德福韦酯片说明书

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范文一:阿德福韦酯片说明书

核准日期:2008年02月22日

[药品名称]

通用名称:阿德福韦酯片

商品名称:亿来芬

英文名称:Adefovir Dipivoxil Tablets

汉语拼音:Adefuweizhi Pian

[成份]

主要主要组成成分:本品主要成分为阿德福韦酯。

化学名称:9-[2-[[二[(新戊酰氧)甲氧]氧膦基]甲氧]-乙基]腺嘌呤

化学结构式:

分子式:C20H32N5O8P

分子量:501.48

[性状]本品为白色或类白色片。

[适应症]

适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据,并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

[规格] 10mg

[用法用量]

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。

成人(18~65岁)

对于肾功能正常的患者,本品的推荐剂量为一日1次,一次1片(10mg),饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物,至少每6个月1次。

据文献报道下列情况可以考虑是否停药:

1. 根据拉米夫定的治疗经验,HBeAg阳性的患者在使用本品治疗发生HBeAg血清转换后,继续治疗6个月,检测确认疗效巩固,可考虑终止治疗。

2. HBeAg阴性的患者,建议长期治疗,至少达到HBsAg发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。

3. 在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者,不推荐停药。

肾功能损害患者:阿德福韦经肾脏排泄,因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率≥50ml/min的患者不需要调整给药间期。肌酐清除率

肾功能不全患者的推荐给药方案

*推荐的给药方案来自每周3次高流量透析的研究结果。

肝功能损害的患者:肝功能损害患者不需要调整用药方案。

[不良反应]

用药12周至48周本品总不良反应发生率为7.73%。

不良反应有:头痛、乏力、食欲下降、口苦、恶心、腹痛、腹胀、腹泻、便秘、血白细胞及血小板减少、尿镜检RBC异常、ALT升高、AST升高、磷酸肌酸激酶升高、血磷降低、肌酐升高、淀粉酶升高、尿素氮升高。

文献报道,国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、(胃肠)胀气、腹泻和消化不良。

[禁忌] 阿德福韦酯禁止用于已经证实对本品过敏的患者。

[警告]

1.停止治疗后的肝炎恶化。在停止乙型肝炎治疗(包括用阿德福韦酯治疗)的患者中,已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者,必须严密监测肝功能数月,包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。

2.肾毒性。在本身有肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者中,长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。这些患者必须密切监测肾功能,并可能需要调整给药间隔时间(见[用法用量])。

3.HIV耐药。在有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染但未被诊断或未予治疗的慢性乙型肝炎病人中,采用具有抗HIV活性的抗乙型肝炎治疗(例如阿德福韦酯治疗),可能使HIV产生耐药性。

4.乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大。HIV的患者在单独使用核苷类似物或与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗时,曾有发生乳酸性酸中毒及伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大的报告,并包

括致死病例。

[注意事项]

1. 病人停止抗乙肝病毒治疗(包括停止使用阿德福韦酯)可能会发生肝炎急性加重。因此,停止抗乙肝病毒治疗的病人应密切监测肝功能,若必要,应重新进行抗乙肝病毒治疗。

2. 对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人,使用阿德福韦酯长期治疗可能会加重肾功能障碍。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。

3. 使用阿德福韦酯治疗前,病人应进行人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体检查。使用抗乙肝病毒药物,如阿德福韦酯,可能会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用,也许会出现HIV耐药。

4. 单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物可能会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大,包括致命事件。

5. 因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确,所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

[孕妇及哺乳期妇女用药]

阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。

只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。 因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确,所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。

本品对孕妇及HBV母婴传播的影响未进行研究。因此,应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施预防免疫,以防止新生儿感染HBV。

目前尚不知阿德福韦是否会分泌到人乳,哺乳期妇女使用本品应避免授乳。

[儿童用药]

阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。

[老年用药]

本品在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。

[药物相互作用]

阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时(>4000倍),阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用:CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是,尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径,阿德福韦作为抑制剂或底物,由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。

阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。 10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用,两种药物的药代动力学特性都不改变。

10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重,因为两种药物竞争同一消除途径,可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。

[药物过量]

每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道不良反应。如果发生过量服药,应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。

如果发生药物过量,必须监测患者是否有中毒的证据,必要时采取标准的支持疗法。可以通过血液透析清除阿德福韦,阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104ml/min。

尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。

[药理毒理]

作用机制:本品是一种口服抗病毒药。阿德福韦酯在体内代谢成阿德福韦,阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物,在细胞激酶的作用下进一步被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦

二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶(逆转录酶):一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争,二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)是0.1μM,但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱,Ki值分别为1.18μM和0.97μM。

抗病毒活性:在转染HBV的人肝瘤细胞系中,阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC50)为0.2~2.5μM。

耐药性:对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析(96~144周),确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4~14倍,产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtAl81V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5~3倍,产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0~48周为0%(0/629),49~96周为2%(6/293),97~144周为1.8%(3/163),3年的累计发生率为3.9%。

交叉耐药性:在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变(rtL180M,rtM204I,rtM204V,rtL180M+rtM204V,rtVl73L)的重组HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中,阿德福韦酯也显示了抗HBV作用,其血清HBV DNA下降的中位数为4.3log10拷贝/ml。含DNA多聚酶突变(rtTl28N和rtRl53Q或rtWl53Q,与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关)的HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示,表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2~3倍,而与阿德福韦耐药相关的rtAl81V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。

毒理研究:

慢性毒性:在动物试验中,以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病,是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人

治疗量(10mg/天)下的3~10倍。

遗传毒性:在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中(有或无代谢活化),阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中,无代谢活化时,阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性,阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。

生殖毒性:当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时,未见对大鼠生育力的影响。大鼠经口给予阿德福韦酯(暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍),未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦,在能产生明显母体毒性的剂量时(相当于人体暴露量的38倍),胚胎毒性和胎仔畸形(全身性水肿,眼泡凹陷,脐疝和尾巴扭结)的发生率增加。在静脉注射剂量相当于人暴露量12倍时,未见不良影响。

致癌性:小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯,剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时,未见致癌作用。

[药代动力学]

据国外文献报道:阿德福韦酯是活性成分阿德福韦的前体药物。口服给药后,阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。口服阿德福韦酯10mg后,阿德福韦的生物利用度为59%。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品10mg后达到血药峰浓度(Cmax)的中位数时间为1.75小时(范围: 0.58~4.0 小时)。Cmax的中位数为16.70 (9.66~30.56) ng/ml,AUC0-∞的中位数为204.40 (109.75~356.05) ng·h/ml。血浆阿德福韦以二房室方式消除,末端消除半衰期为7.48 ±1.65h。阿德福韦在浓度范围为0.1~25μg /ml时体外与人血浆或血清蛋白结合率≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9ml/kg。临床前研究表明,口服阿德福韦酯后,阿德福韦在大多数组织有分布,分布浓度最高的组织包括肾脏、肝脏和肠道组织。

根据体外实验结果,和已知阿德福韦的消除途径,阿德福韦通过CYP450介导与其它药物发生

相互作用的可能性较小。口服阿德福韦酯10mg稳态24h从尿中回收阿德福韦45%。

健康成年中国受试者空腹口服单剂量10mg、20mg、40mg阿德福韦酯,AUC0-24分别为:229.41±37.00、433.62±111.33和706.66±185.85ng·h/ml;AUC0-∞分别为:233.07±37.16、437.85±111.13和712.21±185.31ng·h/ml;半衰期分别为6.81±0.84、7.45±1.13和7.68±1.75h;药物达峰时间Tmax分别为1.28±0.36、1.14±0.6和1.11±0.4h;峰浓度Cmax分别为23.53±4.87、47.94±8.34和85.31±18.79ng/ml。

轻度肾损害(肌酐清除率 50ml/min)对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人(肌酐清除率

)

中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大,不需调整剂量。

食物不影响阿德福韦的药代动力学。

[贮藏] 遮光、密封,在阴凉(不超过20℃)干燥处保存。

[包装] 双铝箔包装。14片/小盒、28片/小盒。

[有效期] 24个月

[执行标准] YBH00462008

[批准文号] 国药准字H20080032

生产地址:山东省济南市工业北路243号 邮政编码:250100 电话号码:(0531)83128888 传真号码:(0531)83126688 网址:www.qilu-pharma.com

原文地址:http://fanwen.wenku1.com/article/31424575.html

范文二:阿德福韦酯片说明书

【药品名称】

通 用 名: 阿德福韦酯片

商 品 名:

英 文 名:Adefovir Dipivoxil Tablets

汉语拼音:Adefuweizhi Pian

本品主要成份为阿德福韦酯,其化学名为:9-[2 - [双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤,其结构式为:

分 子 式:C20H32N5O8P

分 子 量:501.47

【性状】

本品为类白色片

【药理毒理】

药理作用

作用机制:阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物,在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶(逆转录酶);一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争,二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)是0.1μM,但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱,Ki值分别为1.18μM和0.97μM。

抗病毒活性:在转染HBV的人肝瘤细胞系中,阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC50)为0.2~

2.5uM。

耐药性:对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析(96~144周),确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4~14倍,产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5~3倍,产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0~48周为0%(0/629),49~96周为2%(6/293),97~144周为1.8%(3/163),3年的累计发生率为3.9%。

交叉耐药性:在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变(rtL_180M,rtM204I,rtM204V,rtL180M + rtM204V,rtV173L)的重组HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中,阿德福韦酯也显示了抗HBV作用,其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q,与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关)的HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示,表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2~3倍,而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。

毒理研究:

慢性毒性:在动物试验中,以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病,是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量(10mg/天)下的3~10倍。

遗传毒性:在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中(有或无代谢活化),阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中,无代谢活化时,阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性,阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。

生殖毒性:当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时,未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯(暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍),未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦,在能产生明显母体毒性的剂量时(相当于人体暴露量的38倍),胚胎毒性和胎仔畸形(全身性水肿,眼泡凹陷,脐疝和尾巴扭结)的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。

致癌性:小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯,剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时,未见致癌作用。

【药代动力学】

文献报道:健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦

酯的生物利用度约为59%,服用0.58-4.00 h(中值=1.75 h)阿德福韦最大血药浓度(Cmax)为18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞为220±70.0 ng?h/ mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除,末端消除半衰期为7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服给药后,阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg稳态24 h从尿中回收阿德福韦45%。

健康中国男性受试者空腹口服单剂量10mg阿德福韦酯的研究结果分别为:AUC0-t为(224.75±69.67)ng?h/mL;AUC0-∞为(251.01±75.43)ng?h/mL;Cmax为(21.24±7.87)ng/mL;Tmax为(1.97±0.99)h;T1/2为(9.68±5.01)h。与国外研究结果相近似。

轻度肾损害(肌酐清除率≥50mL/min)对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人(肌酐清除率

≥50 20-49 10-19

正常剂量即10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 10mg/7天

中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大,不需调整剂量。

食物不影响阿德福韦的药代动力学。

【适应症】

本品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

【用法和用量】

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。

成人(18~65岁)本品的推荐剂量为每日1次,每次10mg,饭前或饭后口服均可。

治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。

患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物,至少每6个月1次。

【不良反应】

国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、(胃肠)气胀、腹泻和消化不良。国内临床研究中不良反应为白细胞减少(轻度)、腹泻(轻度)和脱发(中度)。临床研究中发生1例严重不良事件,为服用本品治疗29周后的1例急性粒细胞白血病M3型,经研究者判断与本品无关。

【禁忌症】

阿德福韦酯禁止用于已证实对本品的任何组分过敏的病人。

【注意事项】

1.病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重,包括停止使用阿德福韦酯。因此,停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能,若必要,应重新进行抗乙肝治疗。

2.对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人,使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。

3.使用阿德福韦酯治疗前,应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体检查。使用抗乙肝治疗药物,如阿德福韦酯,会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用,也许会出现HIV耐药。

4.单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大,包括致命事件。

5.因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确,所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究,因此,应对婴儿进行免疫,阻止婴儿感染乙肝病毒;目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁,哺乳期妇女使用本品应避免授乳。

【儿童用药】

阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。

【老年患者用药】

阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。

【药物相互作用】

阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时(>4000倍),阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用:CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是,尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径,阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。

阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。 10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用,两种药物的药代动力学特性都不改变。

10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重,因为两种药物竞争同一消除途径,可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。

【药物过量】

每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应。如果发生过量服药,应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。

如果发生药物过量,必须监测患者是否有中毒的证据,必要时采取标准的支持疗法。 可以通过血液透析清除阿德福韦,阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。

【规格】

10mg

【贮藏】

阴凉处、密封保存。

【包装】

7片/瓶,14片/瓶,28片/瓶。

【有效期】

暂定18个月

【批准文号】

【生产企业】

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/901939C9D8D2513B.html

范文三:阿德福韦酯片-阿甘定说明书

阿德福韦酯片

药品名称:

通用名称:阿德福韦酯片

英文名称:Adefovir Dipivoxil Tablets 商品名称:阿甘定

成份: 阿德福韦酯

适应症:

适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据,并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 规格:

每片10mg 用法用量:

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。

对于成人(18~65岁),本品的推荐剂量为每日1次,每次1片(10mg),饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物,至少每6个月1次。

不良反应: 文献报道,国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、(胃肠)胀气、腹泻和消化不良。

国内临床研究中,经研究者判断可能与药物相关的不良事件如下:脱发、皮疹、头晕、头痛、肝区痛、两肋胀、胃部不适、乏力、恶心、实验室检查异常(ALT、CPK升高,白细胞减少),任何单个不良事件的总体发生率均≤2%。未见与药物相关的严重不良事件。 禁忌:

阿德福韦酯禁止用于已经证实对本品过敏的患者。

注意事项:

1.病人停止抗乙肝病毒治疗(包括停止使用阿德福韦酯)可能会发生肝炎急性加重。因此,停止抗乙肝病毒治疗的病人应密切监测肝功能,若必要,应重新进行抗乙肝病毒治疗。

2.对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人,使用阿德福韦酯长期治疗可能会加重肾功能障碍。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。

3.使用阿德福韦酯治疗前,病人应进行人类免疫缺陷病毒(HIV航体检查。使用抗乙肝病毒药物,如阿德福韦酯,可能会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗HIV产生作用,

也许会出现HIV耐药。

4.单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物可能会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大,包括致命事件。

5.因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确,所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

孕妇及哺乳期妇女用药:

阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。

因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确,所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

本品对孕妇及HBV母婴传播的影响未进行研究。因此,应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施预防免疫,以防止新生儿感染HBV。

目前尚不知阿德福韦是否会分泌到人乳,哺乳期妇女使用本品应避免授乳。

儿童用药:

阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确,本品不宜用于儿童和青少年。

老年用药:

本品在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。 药物相互作用:

阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时(>4000倍),阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用:CYP1A2、

CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A40阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是,尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径,阿德福韦作为抑制剂或底物,由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。

阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦或合用药物的血清浓度。

10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用,两种药物的药代动力学特性都不改变。 10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重,因为两种药物竞争同一消除途径,可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。

药物过量:

每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道不良反应。如果发生过量服药,应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。

如果发生药物过量,必须监测患者是否有中毒的证据,必要时采取标准的支持疗法。可以通过血液透析清除阿德福韦,阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104ml/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。

药理作用:

作用机制:本品阿德福韦酯是一种口服抗病毒药。阿德福韦酯在体内代谢成阿德福韦,阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物,在细胞激酶的作用下进一步被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBVDNA多聚酶(逆转录酶):一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争,二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数(Ki)是0.1μM,但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱,Ki值分别为1.18μM和0.97μM。 抗病毒活性:在转染HBV的人肝瘤细胞系中,阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC50)为0.2~2.5μM。

耐药性:对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBVDNA的患者进行了长期耐药性分析(96~144周),确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4~14倍,产生这种变异的6/6名患者的血清HBVDNA发生反跳。RtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低

2.5~3倍,产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0~48周为0%(0/629),49~96周为2%(6/293),97~144周为1.8%(3/163),3年的累计发生率为3.9%。

交叉耐药性:在HBVDNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变(rtL180M,rtM2041,rtM204V,rtL180M+rtM204V,rtV173L)的重组HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中,阿德福韦酯也显示了抗HBV作用,其血清HBVDNA下降的中位数为4.3log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q,与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关)的HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示,表达与阿德福韦耐药相关的rCN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2~3倍,而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。

毒理研究:

慢性毒性:在动物试验中,以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病,是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量(10mg/天)下的3~10倍。

遗传毒性:在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中(有或无代谢活化),阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中,无代谢活化时,阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性,阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。 生殖毒性:当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时,未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯(暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍),未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦,在能产生明显母体毒性的剂量时(相当于人体暴露量的38倍),胚胎毒性和胎仔畸形(全身性水肿,眼泡凹陷,脐疝和尾巴扭结)的发生率增加,在静脉注射剂量相当于人暴露量12倍时未见不良影响。

致癌性:小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯,剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时,未见致癌作用。

药代动力学:

据国外文献报道:阿德福韦酯是活性成分为阿德福韦的前体药物。口服给药后,阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。口服阿德福韦酯10mg阿德福韦的生物利用度为59%。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品10mg后达到血药峰浓度(Cmax)的中位数时间为1.75小时(范围:0.58~4.0小

时)。Cmax的中位数为16.70(9.66-30.56)ng/ml,AUC0-∞的中位数为204.40(109.75~356.05)ng·h/ml。血浆阿德福韦以二房室方式消除,末端消除半衰期为7.48±1.65h。阿德福韦在浓度范围为0.1~25μg/ml时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.Omg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9ml/kg。口服阿德福韦酯10mg、20mg两个剂量组(每组10例,男女各半)的研究结果见下表:

以上结果显示,两个剂量组之间受试者血浆中阿德福韦的Cmax、AUC与给药剂量成正比:Tmax、t1/2、CL/F、MRT、Vd/F无显著性差异,阿德福韦在人体内的过程基本符合线性动力学特征。

10mg、20mg两个剂量组同剂量组男女受试者之间各药代动力学参数大多无统计学意义,显示阿德福韦在人体内的过程无明显的性别差异。阿德福韦在中国受试者的各药代动力学参数与国外文献资料比较接近。

轻度肾损害(肌酐清除率≥50ml/min)对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人(肌酐清除率<50ml/min)或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔(见下表)。

中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大,不需调整剂量。

食物不影响阿德福韦酯的药代动力学。

性状:

本品为白色或类白色片

贮藏:

遮光、密封、在阴凉(不超过20℃)干燥处保存。

包装:

药用塑料瓶,7片/瓶;10片/瓶;14片/瓶;20片/瓶;30片/瓶

铝塑包装,7片/板/盒;10片/板/盒;7片/板×2/盒;10片/板×2/盒;14片/板×2/盒。

有效期:

24个月

执行标准:

注册标准YBH02242007

批准文号: 生产企业: 药物分类: 国药准字H20070198 福建广生堂药业股份有限公司 利胆剂/胆石溶解剂/保肝药

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/3D82211BF17BB18C.html

范文四:阿德福韦酯胶囊说明书

阿德福韦酯胶囊说明书

【说明书修订日期】

核准日期:2006年11月29日

修改日期:2011年05月17日

【药品名称】

阿德福韦酯胶囊

【商品名】

名正

【英文名】

Adefovir Dipivoxil Capsules

【汉语拼音】

A'defuweizhi Jiaonang

【医保类别】

乙类

限活动性肝炎

【成份】

本品主要成份为阿德福韦酯。

化学名称:9-[2-[二(特戊酰氧基)甲氧]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤。

分子式:C20H32N5O8P

分子量:501.48

【性状】

本品为硬胶囊,内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

【适应症】

本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据,并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

【规格】

10mg。

【用法用量】

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。

成人(18-65岁)

本品的推荐剂量为每日1次,每次10mg,饭前或饭后口服均可。

治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。

患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物,至少每6个月1次。

【不良反应】

国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、(胃肠)胀气、腹泻和消化不良。 国内临床研究中不良反应为乏力、白细胞减少(轻度)、腹泻(轻度)、脱发(中度)、尿蛋白异常、肌酐升高及可逆性肝脏转氨酶升高。

【禁忌】

阿德福韦酯禁止用于已经证实对本品任何组分过敏的患者。

【注意事项】

1、病人停止乙型肝炎治疗会发生肝炎的急性加重,包括停止使用阿德福韦酯。因此,停止乙肝治疗的病人应当严密监测肝功能,若必要,应重新进行抗乙肝治疗。

2、对于肾功能障碍或者潜在肾功能障碍风险的病人,使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些患者必须密切监测肾功能并适当调整剂量。

3、使用阿德福韦酯治疗前,应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体检查。使用抗乙肝治疗药物,如阿德福韦酯治疗,会对慢性乙肝病人携带未知或未治疗的HIV产生作用,也许会出现HIV耐药。

4、单用核苷类似物或合用抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有肝脏脂肪变性的肝肿大,包括致命事件。

5、因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确,所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究,因此,应该对婴儿进行预防免疫,阻止婴儿感染乙肝病毒;目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁,哺乳期妇女使用本品应避免授乳。

【儿童用药】

阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。

【老年用药】

阿德福韦酯在65岁以上患者中的疗效和安全性尚未明确。

【药物相互作用】

阿德福韦酯在人体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时(>4000倍)阿德福韦酯对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用:CYPlA2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6及CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物,但是尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450N。根据体外试验结果和阿德福韦的肾脏清除途径,阿德福韦作为抑制剂或底物,由CYP450介导与其他药物之间发生相互作用的可能性很小。

阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经

肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。

10mg阿德福韦酯和100mg拉米夫定合用,两种药物的药代动力学特征都不改变。

10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重,因为两种药物竞争同一消除途径,可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。

【药物过量】

每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应,如果发生过量服药,应对毒性反应进行监测并进行必要地治疗。

如果发生药物过量,必须监测患者是否有中毒的证据,必要时采取标准的支持疗法。

可以通过血液透析清除阿德福韦,阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率为140ml/min。尚未进行腹膜透析清楚阿德福韦的研究。

【药理毒理】

药理作用

作用机制:阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物,在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBVDNA多聚酶(逆转录酶):一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争,二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数(Ki)是0.1μM,但对人类DNA多聚酶α和β的抑制作用较弱,Ki值分别为1.18μM和0.97μM。

抗病毒活性:在转染HBV的人肝瘤细胞系中,阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC50)为0.2~2.5μM。

耐药性:对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析(96~144周),确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rt

N236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4~14倍,产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5~3倍,产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0~48周为0%(0/629),49~96周为2%(6/293),97~144周为1.8%(3/163),3年的累计发生率为3.9%。

交叉耐药性:在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变(rtL_180M,rtM2041,rtM204V,rtL180m+rtM204V,rtV173L)的重组HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中,阿德福韦酯也显示了抗HB V作用,其血清HBV DNA下降的中位数为4.3log10拷贝数/毫升。合DNA多聚酶突变(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q,与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关)的HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示,表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2~3倍,而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。

毒理研究:

慢性毒性:在动物试验中,以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病,是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量(10mg天)下的3~10倍。

遗传毒性:在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中(有或无代谢活化),阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中,无代谢活化时,阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性,阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。

生殖毒性:当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时,未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯(暴露量分别约为人治疗剂量10mg天下的23和40倍),未

见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦,在能产生明显母体毒性的剂量时(相当于人体暴露量的38倍),胚胎毒性和胎仔畸形(全身性水肿,眼泡凹陷,脐疝和尾巴扭结)的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。

致癌性:小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯,剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时,未见致癌作用。

【药代动力学】

文献报道:健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%,服用0.58-4.00h(中值=1.75h)时,阿德福韦最大血药浓度(Cmax)为18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞-为220±70.0ng.h/mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除,末端消除半衰期为7.48±1.65h。阿德福韦在浓度范围为0.1—25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服给药后,阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg达稳态,24h从尿中回收阿德福韦45%。

轻度肾损害(肌酐清除率≥50mL/min)对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人(肌酐清除率

中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大,不需调整剂量。

食物不影响阿德福韦的药代动力学。

【贮藏】

避光、阴凉处(不超过20℃),密封保存。

【包装】

(1)高密度聚乙烯瓶装。①14粒/瓶,1瓶/盒;②30粒/瓶,1瓶/盒。

(2)双铝包装(铝箔冷冲压成型铝)①4粒/板,2板/盒;②7粒/板,1板/盒;③7粒/板,2板/盒。

【有效期】

暂定24个月。

【执行标准】

国家食品药品监督管理局标准,YBH10462006。

【批准文号】

国药准字H20060666。

【生产企业】

企业名称:江苏正大天晴药业股份有限公司

生产地址:连云港市海州经济开发区郁州南路88号

邮政编码:222062

电话号码:0518-85804002

传真号码:0518-85806524

网址:http://www.cttq.com

健康咨询热线:800-828-5598

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/3A18C029AB98CFED.html

范文五:代丁(阿德福韦酯片)

代丁(阿德福韦酯片)

【药品名称】

商品名称:代丁

通用名称:阿德福韦酯片

英文名称:Adefovir Dipivoxil Tablets

【成份】

本品主要成份为阿德福韦酯。化学名称:9-[2-[二(特戊酰氧基)甲氧]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤。

【适应症】

本品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

【用法用量】

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。成人(18~65岁):本品的推荐剂量为每日1次,每次10mg,饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物,至少每6个月1次。

【不良反应】

国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、(胃肠)气胀、腹泻和消化不良。国内临床研究中不良反应为乏力、白细胞减少(轻度)、腹泻(轻度)、脱发(中度)、尿蛋白异常、肌酐升高及可逆性肝脏转氨酶升高。

【禁忌】

阿德福韦酯禁止用于已经证实对本品任何组分过敏的患者。

【注意事项】

1.病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重,包括停止使用阿德福韦酯。因此,停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能,若必要,应重新进行抗乙肝治疗。

2.对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人,使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。

3.使用阿德福韦酯治疗前,应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体检查。使用抗乙肝治疗药物,如阿德福韦酯,会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用,也许会出现HIV耐药。

4.单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大,包括致命事件。

5.因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确,所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

【特殊人群用药】

儿童注意事项:

阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。 妊娠与哺乳期注意事项:

未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究,因此,应对婴儿进行免疫,阻止婴儿感染乙肝病毒;目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁,哺乳期妇女使用本品应避免授乳。

老人注意事项:

阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。

【药物相互作用】

阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时(>4000倍),阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用:CYP1A2 、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是,尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径,阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。

阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。

10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用,两种药物的药代动力学特性都不改变。

10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重,因为两种药物竞争同一消除途径,可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。

【药理作用】

药理作用

作用机制:阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物,在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶(逆转录酶);一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争,二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)是0.1μM,但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱,Ki值分别为1.18μM和0.97μM。

抗病毒活性:在转染HBV的人肝瘤细胞系中,阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC50)为0.2~2.5uM。

耐药性:对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析

(96~144周),确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4~14倍,产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5~3倍,产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0~48周为0%(0/629),49~96周为2%(6/293),97~144周为1.8%(3/163),3年的累计发生率为

3.9%。

交叉耐药性:在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变(rtL_180M,rtm204I,rtm204V,rtL180M + rtm204V,rtV173L)的重组HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中,阿德福韦酯也显示了抗HBV作用,其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q,与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关)的HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示,表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2~3倍,而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。

【贮藏】

阴凉处、密封保存。

【有效期】

暂定18个月。

【批准文号】

国药准字H20050803

【说明书修订日期】

2009年02月01日

【生产企业】

企业名称:天津药物研究院药业有限责任公司 生产地址:天津市南开区玉泉路96号

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/46FF4BD68350A847.html

范文六:新阿德福韦酯片稳定性研究

摘要 目的:建立阿德福韦酯片的稳定性分析方法,研究阿德福韦酯片的稳定性。方法:采用高效液相色谱法;色谱柱为:AgilentTC-C18(4.6×250mm,5μm);流动相:乙腈-pH7.0磷酸盐缓冲液(2:3);紫外检测波长258nm;流速1.0ml・min-1。结果:阿德福韦酯在8~80μg・ml-1范围内线性关系良好(r=0.9999);回收率为99.91%。结论:该稳定性分析方法操作简便,结果准确可靠,可排除分解产物的干扰。本片对湿、热及光均稳定,加速试验3个月其含量基本不变。且稳定性优于原剂型。

关键词:阿德福韦酯片;稳定性;高效液相色谱法

中图分类号:R927.11,R978文献标识码:A文章编号:1673―6273(2D09)24―4762―03

阅读详情:http://www.wenku1.com/news/7854A8B60BF22A27.html

范文七:抗乙肝病毒新药阿德福韦酯片项目简介

抗乙肝病毒新药阿德福韦酯片简介

类别:一类

剂型:原料、片剂或胶囊剂

规格:10mg/片

适应症:用于治疗慢性乙型肝炎

一、研究背景及特点:

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种严重危害人类健康的疾病。据统计,世界上大约有3.5亿慢性HBV携带者,每年大约有100万人死于HBV引起的疾病,世界卫生组织已把乙型肝炎列为世界第九死因。在我国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者,现患乙肝2800万,现患率为2770/10万,且三分之一的人会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。已确认的6种肝炎病毒中,乙型和丙型肝炎危害性最大,易转化为慢性肝炎,也是肝硬化和原发性肝癌的直接诱因。1998年全世界有200万人死于这两种肝炎病毒引起的肝癌,中国也有30万人死亡。一旦感染上肝炎,就必须长期不间断服药,我国每年对症治疗各种病毒性肝炎所需医疗费用约300~500亿元人民币。高额的用药费用给国民经济和社会发展带来了巨大压力, 如何预防和治疗肝炎成为当今重要的医学课题。

目前乙型肝炎的治疗,主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗。临床观察发现,乙型肝炎病人如仅有肝功能如ALT的好转或恢复正常,而HBV并未消除,此类病人极易复发,且不能阻止肝脏病变的发展。因此,用抗病毒治疗来清除HBV是根本的治疗措施。抗HBV药物有干扰素、核苷类似物和免疫调节剂。在美国,干扰素和拉米夫定是目前唯一批准用于治疗乙肝的药物。我国临床使用的肝炎治疗药,植物药及中成药占70%以上。化学合成药均为生产多年的老品种,是临床使用的常规保肝药物。病毒性肝炎的抗病毒治疗,目前存在疗效不够满意,复发率高,耐药性、有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。

二、阿德福韦酯药物特点

阿德福韦酯由美国Gilead Sciences公司开发,于2002年9月20日被FDA批准用于治疗成人慢性乙肝,商品名为Hepsera。2003年3月11日,欧盟批准该药上市。

核苷类药物是近年来抗HBV药物研究的热点,进展很快。阿德福韦酯

(adefovir dipivoxil)是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦(adefovir)的前药,口服后可迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。阿德福韦在体外具有抗肝DNA病毒、逆转录病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒活性。它在细胞内的活性代谢物为阿德福韦双磷酸酯,后者选择性抑制HBV DNA聚合酶。由于阿德福韦的磷酸酯基带负电荷,阿德福韦口服后在肠内吸收不佳,因此开发了前药-阿德福韦酯,以提高生物利用度。口服后前药部分迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦进入门静脉和全身循环。

离体试验发现,阿德福韦对原代肝细胞和转化的肝胚细胞瘤细胞系有抗HBV、鸭乙肝病毒(DHBV)和土拨鼠肝炎病毒(WHV)的抗病毒活性。在两种永久转染了人HBV-DNA的肝细胞瘤细胞系(HB611和HepG22.2.15)中,阿德福韦抑制病毒DNA合成的IC50值为0.2~1.2μM。体外试验还表明,阿德福韦可以促进肝细胞

的再生和更新速度,抑制WHV的复制。离体耐药性研究中,阿德福韦酯对常见类型的拉米夫定耐药HBV、泛昔洛韦相关的突变和乙肝免疫球蛋白缺失突变都有活性。慢性感染WHV的土拨鼠每日给予阿德福韦酯5mg/kg、15mg/kg或安慰剂共12周。15mg/kg组和5mg/kg组中WHV DNA水平分别减少了2.5 log10 copies/ml

和1.7 log10 copies/ml。

小鼠、大鼠和猴口服阿德福韦酯后,阿德福韦的最大血浆浓度达峰时间在0.5~1.5小时,浓度下降时呈双相。观察到的末端半衰期分别分别约为6h、6h和4h。阿德福韦酯在大鼠中口服生物利用度最高(34%~47%),在猴中最低(21%~35%)。多次给药的研究表明与单次给药的药动学参数相似。阿德福韦酯通过非特异性的酯酶以及单酯(mono-POM-PMEA)代谢为阿德福韦。所有的种属中前药均被有效清除。与肠道和肝制备中未观察到阿德福韦的代谢相一致的是,循环中未见阿德福韦的代谢物。阿德福韦酯口服后,阿德福韦有广泛的组织分布,大鼠和猴中主要的分布部位是胃肠道组织、肝和肾脏。所有受试动物静注阿德福韦后,均有原形药物排入尿中,肾排泄被认为是主要的清除途径。

临床研究中发现,慢性乙肝(CHB)病人口服阿德福韦酯10mg/天48周后,组织学、病毒学、临床症状和免疫学均有明显改善,且未发现有显著临床意义的毒性反应。这些病人中有HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙肝病人,也有代偿性肝

脏病人。对于拉米夫定治疗无效的病人(包括肝移植前、后的病人,代偿或失代偿肝脏病人及同时感染HIV的乙肝病人),阿德福韦酯片10mg也能提供相似的抗病毒和临床疗效。且在长达136周或48周的临床试验中,通过广泛的耐药性监控,未发现任何与阿德福韦酯相关的耐药性,这也是阿德福韦酯与拉米夫定相比一个极大的优点。

在二项随机安慰剂对照实验中,给HBeAg阳性的CHB患者服用阿德福韦酯12周,研究其安全性及抗病毒效果。一项实验为11例ALT正常的患者服用30mg/日的阿德福韦酯;另一项实验对39例碱性磷酸酶(ALT)升高的患者每日分别给予5mg,30mg,60mg的阿德福韦酯,二项实验中有17例患者每日接受安慰剂。结果发现,与安慰剂组相比。二项实验中所有剂量阿德福韦酯均显著降低HBV-DNA水平(P

拉米夫定在临床使用过程中存在反跳现象,而服用阿德福韦酯的患者,其表面抗原的转阴率更高,反跳率较低。CHB患者接受阿德福韦酯治疗2年,发生的HBV聚合酶变异与阿德福韦酯耐药无关。据报道,用阿德福韦酯治疗60周,患者没有出现HBV耐药变异。而用拉米夫定治疗1年,有14%~32%病人出现HBV拉米夫定耐药株,用拉米夫定治疗4年,耐药株增至67%。

迄今为止的临床实验中,患者对阿德福韦酯的耐受性较好。阿德福韦的不良反应较轻,最常见的不良反应为乏力、头痛、腹痛、恶心、气胀、腹泻和消化不良。剂量超过30mg/天时,可引起肾毒性,值得引起注意。一般推荐剂量为10mg/天。

目前我国使用较多的肝炎用药(化学药物),大多为工艺改进的药物或进口药物,治疗肝炎的效果或不甚理想,或价格偏高,加剧了患者的用药负担。寻找疗效确切,副作用小,价格合理,适合中国国情的抗HBV药物已成为当今医药学界一项迫切任务。我们研制的阿德福韦酯具有开发和生产成本较低这一优势,上市后,可相应的减少治疗费用,在一定程度上减轻患者负担,减缓国民经济和社会发展的巨大压力。

三、国内外专利及行政保护情况

阿德福韦酯是由美国Gilead Sciences公司研究,于2002年9月20日被FDA批准用于治疗成人慢性乙肝,商品名为Hepaera。国外上市剂型为10mg片剂。

阿德福韦的化合物专利US4808716是由比利时REGA公司和捷克科学院申请,优先权日:1986年3月25日,该化合物没有申请中国专利。同年还申请了一种制备方法专利,专利号:US5476938、US5792756。

1997年,美国Gilead Sciences公司申请了世界专利WO9904774,要求保护包含晶状adefovir dipivoxil的药物组合物,中国为该专利申请的指定国。2000年该专利进入中国的国家阶段,专利号:CN1251592。1999年,adefovir dipivoxil和碱性赋形剂组成的制剂申请了CN99814528专利。以上中国专利目前均处于审查阶段,尚未授权。我公司研制的adefovir dipivoxil,在制造技术方面,晶形制备工艺中,我们申报的是新晶形(新晶形成分是占主要的一种混晶),不在Gilead Sciences公司的晶形专利保护范围内,在制剂工艺方面,采用了固体分散技术,回避了专利侵权。同时,该化合物未在中国申请化合物专利,且其化合物专利在国外的授权时间不在行政保护条例规定的范围之内,因此该产品不符合申请行政保护的条件。在国内开发本品不会引起知识产权问题。

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范文八:HPLC法测定草酸阿德福韦酯片溶出度

[摘要]目的采用高效液相色谱法测定草酸阿德福韦酯片的溶出度。方法按照中国药典2010年版二部溶出度测定法中的第二法,以0.1mol/L HCl600mL为溶出介质,转速为50 rpm,45min时采样,以高效液相色谱法测定。色谱柱:DiamonsilC18(150mmx4.6mm,5μm);流动相:甲醇-水-冰醋酸=50:50:0.1;流速:1.0mL/min;检测波长:258nm,以外标法测定草酸阿德福韦酯片的溶出度。结果线性范围为9.42―22.62μg/mL。平均回收率为100.2%。(RSD为0.50%,n=9),溶出度符合规定。结论该方法简便、易行,结果准确。

[关键词]草酸阿德福韦酯片;溶出度;高效液相色谱法

[中图分类号]R927

[文献标识码]A

[文章编号]1674-0742(2013)06(b)―0018-02

慢性乙型肝炎已经成为威胁人类健康的重要疾病,每年约有100万人死于乙型肝炎病毒(HBV)。国内外在治疗HBV感染研究中,认为HBV的持续DNA复制是造成乙肝慢性化的主要原因,并且可导致病情恶化为肝硬化、肝癌等。阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药,口服后,在体内转化为二磷酸阿德福韦,它可以有效抑制HBV-DNA多聚酶或逆转录酶的作用。

为了考察草酸阿德福韦酯片的溶出特性及内在质量,参照中国药典2010年版二部附录xc对溶出度的测定,进行了溶出度测定方法的研究,建立了草酸阿德福韦酯片溶出度的高效液相色谱测定方法。

1仪器与试药

1.1仪器

Agilent高效液相色谱仪(包括G1311A泵,G1314B VWD检测器和G1315D DAD检测器、ChemStation Rev.B.04.021981液相色谱工作站,Agilent公司);溶出仪RC-806(天津市天大天发科技有限公司)

1.2试药

工作对照品(批号,哈药集团制药总厂科研开发中心);草酸阿德福韦酯片(20100201、20100202、20100203、20120201,哈药集团制药总厂,规格:10mg);参比制剂(葛兰素史克公司市售阿德福韦酯片“贺维力”,批号11085113);甲醇(色谱纯,TEDIA),水为纯化水,冰醋酸(分析纯,上海试一化学试剂有限公司),盐酸(分析纯,天津市耀华化学试剂有限公司)。

2方法与结果

2.1色谱条件

色谱柱Diamonsil C18(150minx4.6mm,5μm);流动相:甲醇-水-冰醋酸=50:50:0.1;流速:1.0mL/min;进样量:20μL;检测波长:258nm:柱温为30℃。

2.2空白辅料干扰实验

取草酸阿德福韦酯片所有辅料按比例混合,配制成溶液,取20μL进样,记录色谱图。结果表明,辅料对阿德福韦酯峰测定无干扰。

2.3线性实验

取草酸阿德福韦酯对照品18.85mg于10mL量瓶中,用0.1mol/L的盐酸超声溶解并稀释至刻度,摇匀,精密吸取0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2mL置100mL量瓶中,分别用0.1mol/L的盐酸稀释至刻度,摇匀,取20L注入液相色谱仪,记录色谱图,以峰面积为纵坐标,以浓度为横坐标,进行线性回归。回归方程为:A=5.294 4C+16.613 7,r=0.9997,表明阿德福韦酯在9.42―22.62g/mL质量浓度范围内线性良好。

2.4进样精密度实验

取草酸阿德福韦酯对照品适量,加0.1mol/L的盐酸制成浓度为16g/mL的溶液,重复进样6次,峰面积的RSD为0.39%,本法测定样品进样精密度良好。

2.5稳定性实验

取溶出度实验供试品,室温下放置,分别于0,2,4,6,8h进样,记录色谱图。其溶出度含量峰面积RSD为1.80%。说明草酸阿德福韦酯片溶液室温放置8h稳定性良好。

2.6回收率实验

取草酸阿德福韦酯对照品适量,加0.1mol/L的盐酸溶解稀释制成每1毫升含16g的溶液,摇匀,作为对照品溶液。按处方配比精密称取空白辅料及相当于50%、100%、120%的主药,混合均匀,作为供试品溶液。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液20μL进液相色谱仪,记录色谱图。以外标法计算阿德福韦酯含量,计算回收率,结果平均回收率为100.2%,RSD为0.50%(n=9),结果表明本法测定草酸阿德福韦酯片中阿德福韦酯含量回收率良好。

2.7溶出度检测方法

按中国药典2010年版附录xc溶出度测定法第二法,以0.1mol/L HCl为溶出介质,转速为50rpm,依法操作,45min时采样。滤过,取续滤液20μL注入液相色谱仪,记录色谱图。以峰面积外标法计算供试品中草酸阿德福韦酯片溶出量。

对照品溶液制备取草酸阿德福韦酯对照品适量。用0.1mol/LHCl稀释制成每毫升约含阿德福韦酯16g的溶液。

2.7.1溶出介质的选择采用0.1mol/L HCl、蒸馏水、pH4.0枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液进行片剂溶出度测定,结果见图1。

实验结果表明,在4种介质中,自制的1批供试品(20120201)与市售品溶出度是相似的,故最终选择草酸阿德福韦酯溶解度最大的0.1mol/L HCl作为溶出介质。

2.7.2转速的选择取“贺维力”(11085113),照草酸阿德福韦酯片的溶出度检测法,分别考察转速为每分钟50转和每分钟75转时的溶出情况,并进行曲线对比。结果表明:同转速对“贺维力”的溶出速率基本没有影响。在5min时,溶出度均已达到90%以上,在10min时,溶出度已达到最高值。由于每分钟50转更能模拟人体胃肠道的蠕动情况,因此我们选择了转速为每分钟50转。

2.7.3自研样品溶出度检测

按上述溶出度检测方法,对自研样品进行溶出度检查,结果见表1。

3结语

①检测波长的选择。本品以0.1mol/L HCl为溶出介质,草酸阿德福韦酯片中阿德福韦峰的最大吸收波长在258nm,制剂辅料在此波长处基本无干扰,因此选择258nm为溶出度测定的检测波长。②溶出介质的选择。本品在0.1mol/L HCl的溶解度最大,在其他介质中,对照品溶解时间过长,有时超声时间在半小时以上,不利于快速检测草酸阿德福韦酯溶出度。③该方法操作简便、快速,适用于草酸阿德福韦酯片溶出度的测定。

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范文九:服用阿德福韦酯,警惕“骨软化”

低磷性骨软化症是一组代谢性骨病,临床表现为随病程进展逐渐加重的骨骼疼痛、畸形、活动受限、身高缩短、肌无力等。

阿德福韦酯于2005年4月在中国上市,用于抗乙肝病毒治疗,由于我国乙肝患者群体基数大,故临床应用较广泛。目前国内外相继出现多例服用该药出现低磷性骨软化症的报道,我院也已收治多例服用阿德福韦酯治疗后出现低磷性骨软化症的患者,如下:

·一中年男性,服用阿德福韦酯6年。2年前自觉腰痛,逐渐发展为全身疼痛以致不能行走,至医院就诊时查尿糖及尿蛋白均阳性,尿磷排出增多,血磷多次测定均降低,明确诊断为阿德福韦酯相关的低磷性骨软化症。

·一老年男性,服用阿德福韦酯3年左右出现双膝关节疼痛,逐渐加重需扶拐行走,入院时借助轮椅。入院后检查提示,患者存在明显的低磷血症,尿磷排出增加,诊断为阿德福韦酯相关的低磷性骨软化症。

建议——

总结既往病例报道,此类情况多发生在亚裔男性人群。此外,研究还发现,阿德福韦酯剂量越大、应用时间越长,出现肾小管功能损害、影响钙磷代谢以致出现低磷性骨软化症的概率越大。应用阿德福韦酯后出现低磷骨软化症在临床上并不少见,目前主张乙型肝炎患者在服用阿德福韦酯治疗期间,无论剂量大小均应定期进行相关检查,如血钾、血磷和血钙水平等,以监测是否影响肾小管功能及钙磷代谢,从而早期发现低磷性骨软化症并予以相关治疗,减轻患者痛苦并改善生活质量。

如果您或者您的亲友正在服用阿德福韦酯,尤其是服用时间大于2年,服用剂量较大,或合并有骨关节疼痛的患者,请警惕低磷性骨软化症,建议尽早至内分泌科就诊筛查。

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范文十:阿德福韦酯治疗乙型肝炎

拉米夫定是国内外公认的新一代抗乙肝病毒(HBV)药物,抑制HBV作用快而强,可明显改善肝功能和肝组织学病变。但是,此药长期应用,可产生YMDD突变,且随疗程延长突变率亦随之升高,导致治疗无效,甚至出现病情反弹且加重。阿德福韦酯的问世,为这部分患者提供了新药。

1 治疗HBeAg阳性的乙型肝炎:对HBeAg阳性的乙型肝炎患者,应用阿德福韦酯10毫克/日,治疗48~52周后,HBVDNA阴转率为25%~31%,ALT复常率为48%~78%,HBeAg阴转率为13%-25%,HBeAg/抗-HBe血清转换率为10%-13%,且随疗程延长其转换率以每年14%~17%递增,肝活检坏死炎症改善率为53%-64%,纤维化病变改善率为34%-41%。

2 治疗HBeAg阴性的乙型肝炎:应用阿德福韦酯10毫克/日治疗HBeAg阴性的乙型肝炎5年临床资料显示,第1、2、3、4、5年HBVDNA阴转率分别为68%、71%、77%、78%、67%;ALT复常率分别为75%、72%、67%、75%、69%;在5年期间50%以上患者肝脏纤维化、炎症坏死明显减轻。提示此药对HBeAg阴性的乙型肝炎患者治疗有效,并且随疗程的延长,有持续疗效。

3 治疗拉米夫定产生耐药突变株的乙型肝炎:阿德福韦酯对HBV野生株及其对拉米夫定产生的耐药突变株均有较强的抑制作用。我们在临床治疗中得知,拉米夫定治疗1、2、3、4和5年的YMDD突变率分别为24%、42%、53%、67%和69%;一旦发生YMDD突变后,可引起耐药和病情反弹。因此,阿德福韦酯可治疗拉米夫定耐药突变株的乙型肝炎患者,并能取得良好的疗效。最新研究表明,对于拉米夫定耐药的患者,长期用阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗后,可有效防止反跳,且大大降低了阿德福韦酯本身基因型耐药的可能性。

4 治疗肝移楮前后对拉米夫定耐药的乙型肝炎:对128例肝移植前和196例肝移植后对拉米夫定耐药的乙型肝炎患者应用阿德福韦酯10毫克/日,治疗48周后,ALT复常率分别为61%和60%,其他生化指标亦得到了改善,生存率提高,相关严重的不良反应分别为4%和5%。因此,应用阿德福韦酯治疗此类患者,可明显降低血清HBVDNA水平,改善肝功能,提高存活率,多数患者无明显不良反应。

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