艾滋病治疗最新进展

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范文一:艾滋病治疗最新进展_第18届国际艾滋病大会报道

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中国艾滋病性病 2010年10月第16卷第5期  ChinJAIDSSTD Vol.16No.5Oct.2010

·会议报道·

艾滋病治疗最新进展

———第18届国际艾滋病大会报道

张峣1,马烨1,张福杰1,2

(1.中国疾病预防控制中心性病艾滋病中心治疗与关怀室,北京 100050;2北京地坛医院,北京 100085)

关键词:国际艾滋病大会;艾滋病;治疗

中图分类号:R512.91  文献标志码:B  文章编号:1672-5662(2010)05-0536-02

随着近年来对艾滋病(AquiredImmunodeficien-cySyndrome,AIDS)病人抗反转录病毒治疗(Anti-retroviralTherapy,ART)指征的扩大、治疗人数的增加和对治疗即预防“TreatmentasPrevention”这一理念的肯定和关注,有关治疗时机、方案、效果、治

疗中的监测策略、常见合并感染的处理、以及特殊人群的治疗等与治疗相关的问题都成为今年在维也纳举行的第18届国际艾滋病大会中关注的焦点。本届会议的亮点之一正是对艾滋病病毒(HIV)/AIDS治疗领域最新进展给予了及时的报道和反馈。就此,我们对相关的内容进行了采集和整理以供读者参考。1 抗病毒治疗的预防作用 2009年底Lancet杂志发表的模型研究将人们对治疗即预防理念的关注推上了一个新的高度[1]。本次大会中报道的丹麦流行病学数据继续为这一理念提供进一步的支持证据(会议摘要MOAC0103)。在丹麦发现的HIV感染者中约半数为同性恋人群,其中80%正在接受抗病毒治疗,治疗成功率为86%(病毒载量达到测不出的水平)。在这个人群中,虽然很多研究数据提示不安全性行为的比例逐年增加,但HIV的传播却明显下降,从1995年的每100名HIV感染者对应每年11例HIV新发感染病例,逐渐下降到2009年的小于5例。研究者认为唯一合理的解释就是治疗使患者降低了病毒载量,减少了传播。

2 抗病毒治疗的时机 继2009年和2010年薪英格兰杂志发表的北美加拿大ART治疗队列(NA-AC-CORD)研究和海地的随机对照临床试验之后[2-3],本次大会延续了有关抗病毒治疗时机的讨论,其中最重要的结果是CASCADE研究(会议摘要THLBB201)。CASCADE是欧洲、澳大利亚和加拿大各国汇总的观

收稿日期:2010-09-15;修回日期:2010-09-27

作者简介:张峣,(1977-),男,主治医师,多年从事感染性疾病的临床工作,目前主要的研究领域为结核/HIV合并感染。

通讯作者:张福杰,Email:treatment@chinaaids.cn

察性治疗队列,包括9455名接受ARV治疗的患者,

平均随访时间为5年,主要研究终点事件是AIDS指征性疾病和死亡。分析结果显示对基线CD4细胞小于500/μl的患者开始治疗,即可明显减少终点事件的发生。对于CD4细胞水平在350-499/μl的患者,每治疗34名患者就可以在3年内减少1次终点事件的发生,而每治疗71名患者就可以减少1次死亡事件的发生。这一结果无疑再次支持了治疗指征的前移。人们期待着正在进行的随机对照研究START为这个问题提供一个最终的答案。

大会期间公布的IAS-USA最新指南将CD4

500/μl定为治疗指征,首选的一线方案仍为TDF/FTC和依非韦仑或达芦那韦或阿扎那位或拉替拉韦的组合,阿巴卡韦/拉米夫定以及克力芝、福沙那韦、CCR5抑制剂列为备选方案。

3 抗病毒治疗方案的相关研究 与以往的会议相似,本届大会也对新的抗病毒药物的研发结果和新药物组合的使用探索两方面给予了重点的报道。第二代非核苷类反转录酶抑制剂TMC278(rilpivirine)的Ⅲ期临床试验结果显示,与依非韦仑相比,在初治患者中使用TMC278后48周的治疗成功率相当(治疗组和对照组分别为84.3%和82.3%),TMC组因治疗不良反应而停药的患者明显小于使用依非韦仑的对照组,而对照组中的病毒抑制率稍高。使用TMC278的患者出现病毒学失败后,63%检查出耐药基因,多数为E138K。该耐药突变与依曲韦林存在交叉耐药(会议摘要THLBB206)。关于缓释奈韦拉平剂型(每日一次)的Ⅲ期临床试验显示,与每日服用两次的常规奈韦拉平比较,缓释剂型的抗病毒疗效相当,不良反应没有增加(会议摘要THLBB202),这无疑为减少患者的服药次数和研发组合剂型药物提供了更多的选择。鉴于核苷类(NRTI)药物的近期和远期不良反应,学者们一直在探索可以排除这类药。-

中国艾滋病性病 2010年10月第16卷第5期  ChinJAIDSSTD Vol.16No.5Oct.2010

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TAN研究(会议摘要THLBB204),比较了整合酶抑制剂+蛋白酶抑制剂阿扎那韦或阿扎那韦+TDF/FTC的组合,PROGRESS研究(会议摘要MOAB0101)比较了克力芝+整合酶抑制剂或克力芝+TDF/FTC的组合方案,而A4001078研究(会议摘要THLBB203)则比较了阿扎那韦分别与CCR5抑制剂或TDF/FTC的组合。遗憾的是,这些研究所涉及的患者数较少,而且新的组合方案并没有显示在使用便捷性和不良反应方面明显优于传统的含有NRTI的药物组合。

4 抗病毒治疗的监测 2009年开普敦大会中报告的随机对照研究DART研究提示,常规的CD4和其他实验室指标监测与根据患者临床情况给予相应检测的策略相比,仅在很小的程度上降低了死亡和AIDS指征性疾病的发生率,从而引发了关于治疗监测项目的选择和成本效益的广泛讨论。本次大会的讨论重点集中在常规病毒载量(VL)的监测上。会议中报道的多个队列研究结果均提示规律的病毒载量监测与患者预后的相关(会议摘要THAB0102)(会议摘要THPE0501)。目前对于资源有限的发展中国家来说,最佳的VL监测频率尚未确定。与会者积极呼吁对各国的抗病毒治疗队列进行相关分析,同时进行随机对照临床试验,明确VL监测对降低接受治疗患者的死亡率和改善临床预后的作用。5 合并结核感染患者的抗病毒治疗时机 2009年发表的SAPIT研究提示,在抗结核的治疗中给予抗病毒治疗比在抗结核后开始ART,降低患者的死亡率达56%。死亡率的下降同时见于高CD4组和低CD4组[5]。对于合并结核感染的患者,在抗结核治疗后尽早开始抗病毒治疗已经成为共识。但两种治疗的间隔应该是2周还是8周,目前还没有临床试验提供明确的答案。本次会议中最受期待的研究结果之一正式是针对这一问题的,近期在柬埔寨完成的CAMELIA研究(会议摘要THLBB106)显示,抗结核治疗2周后开始抗病毒治疗的患者,比8周组的1年死亡率下降1/3。研究涉及的患者中位CD4计数仅为25/μl,提示严重的免疫缺陷。治疗过程中相当比例的患者出现免疫重建炎症反应综合征(IRIS),早期治疗组(2周)更常见,但绝大多数经过简单处理后即得改善,1例患者死亡。CAMELIA研究提示,对于有严重免疫障碍合并结核的感染患者,应该早期开始抗病毒治疗,但临床医生应该对IRIS给予充分的重视,规范处理方案[6]。

6[4]

抗病毒治疗水平的提高和患者寿命的明显延长,非

AIDS死亡的比例逐渐增大,其中肿瘤和肝脏疾病是主要因素[7]。本次大会对HCV合并感染的流行病学和治疗等方面的最新进展给予了及时的报道。可以看到,HCV诊断和治疗在绝大多数发展中国家仍然非常滞后,累及静脉吸毒和贫困人群、治疗费用昂贵以及相关医务人员的缺乏是主要的困难所在(会议摘要MOPDC101)(会议摘要MOPDC102)(会议摘要MOPDC104)。HCV患者不仅出现更多的肝脏不良反应,骨折的发生率也明显增加(会议摘要TUAB0104)。从治疗的角度上看,有研究报告提示,尽早开始HCV治疗效果更好(会议摘要TUAB0101)。这让人不禁联想到的全球HIV治疗中存在的相同的“症结”,即早期和广泛的治疗因为在短期内增大了投入,导致了人们的犹豫不前,但长远来看却是非常经济的。

可以看到,发达国家和发展中国家在治疗领域依然存在差异明显,前者更关注于新药研发和实验、HIV的治愈、进一步缩小HIV感染者预期生存与自然人群的差别,而后者则主要强调持续性更好的一线药物、推广病毒载量监测的成本效益以及对国际社会增加治疗经费投入的呼吁。全球四分之一的人口生活在中国,同时作为目前世界瞩目的经济大国,我国的HIV防治工作也备受瞩目,包括治疗和关怀的部分。我们相信,在我国公共卫生和临床工作者的共同努力下,我国的艾滋病患者一定会得到更好的治疗,获得更好的疗效。

参考文献:

[1]GranichRM,GilksCF,DyeC,etal.UniversalvoluntaryHIV

testingwithimmediateantiretroviraltherapyasastrategyforeliminationofHIVtransmission:amathematicalmodel[J].Lan-cet,2009,373(9657):48-57.

[2]KitahataMM,GangeSJ,AbrahamAG,etal.Effectofearlyver-susdeferredantiretroviraltherapyforHIVonsurvival[J].NEngl

JMed,2009,360(18):1815-1826.

[3]SevereP,JusteMA,AmbroiseA,etal.Earlyversusstandard

antiretroviraltherapyforHIV-infectedadultsinHaiti[J].NEnglJMed,363(3):257-265.

[4]MugyenyiP,WalkerAS,HakimJ,etal.Routineversusclinical-lydrivenlaboratorymonitoringofHIVantiretroviraltherapyin

Africa(DART):arandomisednon-inferioritytrial[J].Lancet,375(9709):123-131.

[5]AbdoolKarimSS,NaidooK,GroblerA,etal.Timingofinitia-tionofantiretroviraldrugsduringtuberculosistherapy[J].NEngl

JMed,362(8):697-706.

[6]MeintjesG,LawnSD,ScanoF,etal.Tuberculosis-associated

immunereconstitutioninflammatorysyndrome:casedefinitionsforuseinresource-limitedsettings[J].LancetInfectDis,2008,8(8):516-523.

[7]KozielMJ,PetersMG.ViralhepatitisinHIVinfection[J].NEn-glJMed,2007,356(14):1445-1454.

原文地址:http://fanwen.wenku1.com/article/25851552.html
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·会议报道·

艾滋病治疗最新进展

———第18届国际艾滋病大会报道

张峣1,马烨1,张福杰1,2

(1.中国疾病预防控制中心性病艾滋病中心治疗与关怀室,北京 100050;2北京地坛医院,北京 100085)

关键词:国际艾滋病大会;艾滋病;治疗

中图分类号:R512.91  文献标志码:B  文章编号:1672-5662(2010)05-0536-02

随着近年来对艾滋病(AquiredImmunodeficien-cySyndrome,AIDS)病人抗反转录病毒治疗(Anti-retroviralTherapy,ART)指征的扩大、治疗人数的增加和对治疗即预防“TreatmentasPrevention”这一理念的肯定和关注,有关治疗时机、方案、效果、治

疗中的监测策略、常见合并感染的处理、以及特殊人群的治疗等与治疗相关的问题都成为今年在维也纳举行的第18届国际艾滋病大会中关注的焦点。本届会议的亮点之一正是对艾滋病病毒(HIV)/AIDS治疗领域最新进展给予了及时的报道和反馈。就此,我们对相关的内容进行了采集和整理以供读者参考。1 抗病毒治疗的预防作用 2009年底Lancet杂志发表的模型研究将人们对治疗即预防理念的关注推上了一个新的高度[1]。本次大会中报道的丹麦流行病学数据继续为这一理念提供进一步的支持证据(会议摘要MOAC0103)。在丹麦发现的HIV感染者中约半数为同性恋人群,其中80%正在接受抗病毒治疗,治疗成功率为86%(病毒载量达到测不出的水平)。在这个人群中,虽然很多研究数据提示不安全性行为的比例逐年增加,但HIV的传播却明显下降,从1995年的每100名HIV感染者对应每年11例HIV新发感染病例,逐渐下降到2009年的小于5例。研究者认为唯一合理的解释就是治疗使患者降低了病毒载量,减少了传播。

2 抗病毒治疗的时机 继2009年和2010年薪英格兰杂志发表的北美加拿大ART治疗队列(NA-AC-CORD)研究和海地的随机对照临床试验之后[2-3],本次大会延续了有关抗病毒治疗时机的讨论,其中最重要的结果是CASCADE研究(会议摘要THLBB201)。CASCADE是欧洲、澳大利亚和加拿大各国汇总的观

收稿日期:2010-09-15;修回日期:2010-09-27

作者简介:张峣,(1977-),男,主治医师,多年从事感染性疾病的临床工作,目前主要的研究领域为结核/HIV合并感染。

通讯作者:张福杰,Email:treatment@chinaaids.cn

察性治疗队列,包括9455名接受ARV治疗的患者,

平均随访时间为5年,主要研究终点事件是AIDS指征性疾病和死亡。分析结果显示对基线CD4细胞小于500/μl的患者开始治疗,即可明显减少终点事件的发生。对于CD4细胞水平在350-499/μl的患者,每治疗34名患者就可以在3年内减少1次终点事件的发生,而每治疗71名患者就可以减少1次死亡事件的发生。这一结果无疑再次支持了治疗指征的前移。人们期待着正在进行的随机对照研究START为这个问题提供一个最终的答案。

大会期间公布的IAS-USA最新指南将CD4

500/μl定为治疗指征,首选的一线方案仍为TDF/FTC和依非韦仑或达芦那韦或阿扎那位或拉替拉韦的组合,阿巴卡韦/拉米夫定以及克力芝、福沙那韦、CCR5抑制剂列为备选方案。

3 抗病毒治疗方案的相关研究 与以往的会议相似,本届大会也对新的抗病毒药物的研发结果和新药物组合的使用探索两方面给予了重点的报道。第二代非核苷类反转录酶抑制剂TMC278(rilpivirine)的Ⅲ期临床试验结果显示,与依非韦仑相比,在初治患者中使用TMC278后48周的治疗成功率相当(治疗组和对照组分别为84.3%和82.3%),TMC组因治疗不良反应而停药的患者明显小于使用依非韦仑的对照组,而对照组中的病毒抑制率稍高。使用TMC278的患者出现病毒学失败后,63%检查出耐药基因,多数为E138K。该耐药突变与依曲韦林存在交叉耐药(会议摘要THLBB206)。关于缓释奈韦拉平剂型(每日一次)的Ⅲ期临床试验显示,与每日服用两次的常规奈韦拉平比较,缓释剂型的抗病毒疗效相当,不良反应没有增加(会议摘要THLBB202),这无疑为减少患者的服药次数和研发组合剂型药物提供了更多的选择。鉴于核苷类(NRTI)药物的近期和远期不良反应,学者们一直在探索可以排除这类药。-

中国艾滋病性病 2010年10月第16卷第5期  ChinJAIDSSTD Vol.16No.5Oct.2010

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TAN研究(会议摘要THLBB204),比较了整合酶抑制剂+蛋白酶抑制剂阿扎那韦或阿扎那韦+TDF/FTC的组合,PROGRESS研究(会议摘要MOAB0101)比较了克力芝+整合酶抑制剂或克力芝+TDF/FTC的组合方案,而A4001078研究(会议摘要THLBB203)则比较了阿扎那韦分别与CCR5抑制剂或TDF/FTC的组合。遗憾的是,这些研究所涉及的患者数较少,而且新的组合方案并没有显示在使用便捷性和不良反应方面明显优于传统的含有NRTI的药物组合。

4 抗病毒治疗的监测 2009年开普敦大会中报告的随机对照研究DART研究提示,常规的CD4和其他实验室指标监测与根据患者临床情况给予相应检测的策略相比,仅在很小的程度上降低了死亡和AIDS指征性疾病的发生率,从而引发了关于治疗监测项目的选择和成本效益的广泛讨论。本次大会的讨论重点集中在常规病毒载量(VL)的监测上。会议中报道的多个队列研究结果均提示规律的病毒载量监测与患者预后的相关(会议摘要THAB0102)(会议摘要THPE0501)。目前对于资源有限的发展中国家来说,最佳的VL监测频率尚未确定。与会者积极呼吁对各国的抗病毒治疗队列进行相关分析,同时进行随机对照临床试验,明确VL监测对降低接受治疗患者的死亡率和改善临床预后的作用。5 合并结核感染患者的抗病毒治疗时机 2009年发表的SAPIT研究提示,在抗结核的治疗中给予抗病毒治疗比在抗结核后开始ART,降低患者的死亡率达56%。死亡率的下降同时见于高CD4组和低CD4组[5]。对于合并结核感染的患者,在抗结核治疗后尽早开始抗病毒治疗已经成为共识。但两种治疗的间隔应该是2周还是8周,目前还没有临床试验提供明确的答案。本次会议中最受期待的研究结果之一正式是针对这一问题的,近期在柬埔寨完成的CAMELIA研究(会议摘要THLBB106)显示,抗结核治疗2周后开始抗病毒治疗的患者,比8周组的1年死亡率下降1/3。研究涉及的患者中位CD4计数仅为25/μl,提示严重的免疫缺陷。治疗过程中相当比例的患者出现免疫重建炎症反应综合征(IRIS),早期治疗组(2周)更常见,但绝大多数经过简单处理后即得改善,1例患者死亡。CAMELIA研究提示,对于有严重免疫障碍合并结核的感染患者,应该早期开始抗病毒治疗,但临床医生应该对IRIS给予充分的重视,规范处理方案[6]。

6[4]

抗病毒治疗水平的提高和患者寿命的明显延长,非

AIDS死亡的比例逐渐增大,其中肿瘤和肝脏疾病是主要因素[7]。本次大会对HCV合并感染的流行病学和治疗等方面的最新进展给予了及时的报道。可以看到,HCV诊断和治疗在绝大多数发展中国家仍然非常滞后,累及静脉吸毒和贫困人群、治疗费用昂贵以及相关医务人员的缺乏是主要的困难所在(会议摘要MOPDC101)(会议摘要MOPDC102)(会议摘要MOPDC104)。HCV患者不仅出现更多的肝脏不良反应,骨折的发生率也明显增加(会议摘要TUAB0104)。从治疗的角度上看,有研究报告提示,尽早开始HCV治疗效果更好(会议摘要TUAB0101)。这让人不禁联想到的全球HIV治疗中存在的相同的“症结”,即早期和广泛的治疗因为在短期内增大了投入,导致了人们的犹豫不前,但长远来看却是非常经济的。

可以看到,发达国家和发展中国家在治疗领域依然存在差异明显,前者更关注于新药研发和实验、HIV的治愈、进一步缩小HIV感染者预期生存与自然人群的差别,而后者则主要强调持续性更好的一线药物、推广病毒载量监测的成本效益以及对国际社会增加治疗经费投入的呼吁。全球四分之一的人口生活在中国,同时作为目前世界瞩目的经济大国,我国的HIV防治工作也备受瞩目,包括治疗和关怀的部分。我们相信,在我国公共卫生和临床工作者的共同努力下,我国的艾滋病患者一定会得到更好的治疗,获得更好的疗效。

参考文献:

[1]GranichRM,GilksCF,DyeC,etal.UniversalvoluntaryHIV

testingwithimmediateantiretroviraltherapyasastrategyforeliminationofHIVtransmission:amathematicalmodel[J].Lan-cet,2009,373(9657):48-57.

[2]KitahataMM,GangeSJ,AbrahamAG,etal.Effectofearlyver-susdeferredantiretroviraltherapyforHIVonsurvival[J].NEngl

JMed,2009,360(18):1815-1826.

[3]SevereP,JusteMA,AmbroiseA,etal.Earlyversusstandard

antiretroviraltherapyforHIV-infectedadultsinHaiti[J].NEnglJMed,363(3):257-265.

[4]MugyenyiP,WalkerAS,HakimJ,etal.Routineversusclinical-lydrivenlaboratorymonitoringofHIVantiretroviraltherapyin

Africa(DART):arandomisednon-inferioritytrial[J].Lancet,375(9709):123-131.

[5]AbdoolKarimSS,NaidooK,GroblerA,etal.Timingofinitia-tionofantiretroviraldrugsduringtuberculosistherapy[J].NEngl

JMed,362(8):697-706.

[6]MeintjesG,LawnSD,ScanoF,etal.Tuberculosis-associated

immunereconstitutioninflammatorysyndrome:casedefinitionsforuseinresource-limitedsettings[J].LancetInfectDis,2008,8(8):516-523.

[7]KozielMJ,PetersMG.ViralhepatitisinHIVinfection[J].NEn-glJMed,2007,356(14):1445-1454.

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会议报道
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艾滋病治疗最新进展

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张峣1,马烨1,张福杰1,2

(1

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中国疾病预防控制中心性病艾滋病中心治疗与关怀室,北京 100050;2北京地坛医院,北京 100085)

关键词:国际艾滋病大会;艾滋病;治疗

中图分类号:R512.91 文献标志码:B 文章编号:1672-5662(2010)05-0536-02

随着近年来对艾滋病(AquiredImmunodeficien

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cySyndrome,AIDS)病人抗反转录病毒治疗(Anti-retroviralTherapy,ART)指征的扩大、治疗人数的增加和对治疗即预防!TreatmentasPrevention∀这一理念的肯定和关注,有关治疗时机、方案、效果、治疗中的监测策略、常见合并感染的处理、以及特殊人群的治疗等与治疗相关的问题都成为今年在维也纳举行的第18届国际艾滋病大会中关注的焦点。本届会议的亮点之一正是对艾滋病病毒(HIV)/AIDS治疗领域最新进展给予了及时的报道和反馈。就此,我们对相关的内容进行了采集和整理以供读者参考。1 抗病毒治疗的预防作用 2009年底Lancet杂志发表的模型研究将人们对治疗即预防理念的关注推上了一个新的高度[1]。本次大会中报道的丹麦流行病学数据继续为这一理念提供进一步的支持证据(会议摘要MOAC0103)。在丹麦发现的HIV感染者中约半数为同性恋人群,其中80%正在接受抗病毒治疗,治疗成功率为86%(病毒载量达到测不出的水平)。在这个人群中,虽然很多研究数据提示不安全性行为的比例逐年增加,但HIV的传播却明显下降,从1995年的每100名HIV感染者对应每年11例HIV新发感染病例,逐渐下降到2009年的小于5例。研究者认为唯一合理的解释就是治疗使患者降低了病毒载量,减少了传播。

2 抗病毒治疗的时机 继2009年和2010年薪英格兰杂志发表的北美加拿大ART治疗队列(NA

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AC
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CORD)研究和海地的随机对照临床试验之后[2-3],本次大会延续了有关抗病毒治疗时机的讨论,其中最重要的结果是CASCADE研究(会议摘要THLBB201)。CASCADE是欧洲、澳大利亚和加拿大各国汇总的观

收稿日期:2010-09-15;修回日期:2010-09-27

作者简介:张峣,(1977-),男,主治医师,多年从事感染性疾病的临床工作,目前主要的研究领域为结核/HIV合并感染。

通讯作者:张福杰,Email:treatment@chinaaids.cn

察性治疗队列,包括9455名接受ARV治疗的患者,

平均随访时间为5年,主要研究终点事件是AIDS指征性疾病和死亡。分析结果显示对基线CD4细胞小于500/

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l的患者开始治疗,即可明显减少终点事件的发生。对于CD4细胞水平在350-499/
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l的患者,每治疗34名患者就可以在3年内减少1次终点事件的发生,而每治疗71名患者就可以减少1次死亡事件的发生。这一结果无疑再次支持了治疗指征的前移。人们期待着正在进行的随机对照研究START为这个问题提供一个最终的答案。

大会期间公布的IAS

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l定为治疗指征,首选的一线方案仍为TDF/FTC和依非韦仑或达芦那韦或阿扎那位或拉替拉韦的组合,阿巴卡韦/拉米夫定以及克力芝、福沙那韦、CCR5抑制剂列为备选方案。

3 抗病毒治疗方案的相关研究 与以往的会议相似,本届大会也对新的抗病毒药物的研发结果和新药物组合的使用探索两方面给予了重点的报道。第二代非核苷类反转录酶抑制剂TMC278(rilpivirine)的#期临床试验结果显示,与依非韦仑相比,在初治患者中使用TMC278后48周的治疗成功率相当(治疗组和对照组分别为84.3%和82.3%),TMC组因治疗不良反应而停药的患者明显小于使用依非韦仑的对照组,而对照组中的病毒抑制率稍高。使用TMC278的患者出现病毒学失败后,63%检查出耐药基因,多数为E138K。该耐药突变与依曲韦林存在交叉耐药(会议摘要THLBB206)。关于缓释奈韦拉平剂型(每日一次)的#期临床试验显示,与每日服用两次的常规奈韦拉平比较,缓释剂型的抗病毒疗效相当,不良反应没有增加(会议摘要THLBB202),这无疑为减少患者的服药次数和研发组合剂型药物提供了更多的选择。鉴于核苷类(NRTI)药物的近期和远期不良反应,学者们一直在探索可以排除这类药

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中国艾滋病性病 2010年10月第16卷第5期 ChinJAIDSSTD Vol

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TAN研究(会议摘要THLBB204),比较了整合酶抑制剂+蛋白酶抑制剂阿扎那韦或阿扎那韦+TDF/FTC的组合,PROGRESS研究(会议摘要MOAB0101)比较了克力芝+整合酶抑制剂或克力芝+TDF/FTC的组合方案,而A4001078研究(会议摘要THLBB203)则比较了阿扎那韦分别与CCR5抑制剂或TDF/FTC的组合。遗憾的是,这些研究所涉及的患者数较少,而且新的组合方案并没有显示在使用便捷性和不良反应方面明显优于传统的含有NRTI的药物组合。

4 抗病毒治疗的监测 2009年开普敦大会中报告的随机对照研究DART研究提示,常规的CD4和其他实验室指标监测与根据患者临床情况给予相应检测的策略相比,仅在很小的程度上降低了死亡和AIDS指征性疾病的发生率,从而引发了关于治疗监测项目的选择和成本效益的广泛讨论。本次大会的讨论重点集中在常规病毒载量(VL)的监测上。会议中报道的多个队列研究结果均提示规律的病毒载量监测与患者预后的相关(会议摘要THAB0102)(会议摘要THPE0501)。目前对于资源有限的发展中国家来说,最佳的VL监测频率尚未确定。与会者积极呼吁对各国的抗病毒治疗队列进行相关分析,同时进行随机对照临床试验,明确VL监测对降低接受治疗患者的死亡率和改善临床预后的作用。5 合并结核感染患者的抗病毒治疗时机 2009年发表的SAPIT研究提示,在抗结核的治疗中给予抗病毒治疗比在抗结核后开始ART,降低患者的死亡率达56%。死亡率的下降同时见于高CD4组和低CD4组[5]。对于合并结核感染的患者,在抗结核治疗后尽早开始抗病毒治疗已经成为共识。但两种治疗的间隔应该是2周还是8周,目前还没有临床试验提供明确的答案。本次会议中最受期待的研究结果之一正式是针对这一问题的,近期在柬埔寨完成的CAMELIA研究(会议摘要THLBB106)显示,抗结核治疗2周后开始抗病毒治疗的患者,比8周组的1年死亡率下降1/3。研究涉及的患者中位CD4计数仅为25/

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l,提示严重的免疫缺陷。治疗过程中相当比例的患者出现免疫重建炎症反应综合征(IRIS),早期治疗组(2周)更常见,但绝大多数经过简单处理后即得改善,1例患者死亡。CAMELIA研究提示,对于有严重免疫障碍合并结核的感染患者,应该早期开始抗病毒治疗,但临床医生应该对IRIS给予充分的重视,规范处理方案[6]。

6 [4]

抗病毒治疗水平的提高和患者寿命的明显延长,非AIDS死亡的比例逐渐增大,其中肿瘤和肝脏疾病是主要因素[7]。本次大会对HCV合并感染的流行病学和治疗等方面的最新进展给予了及时的报道。可以看到,HCV诊断和治疗在绝大多数发展中国家仍然非常滞后,累及静脉吸毒和贫困人群、治疗费用昂贵以及相关医务人员的缺乏是主要的困难所在(会议摘要MOPDC101)(会议摘要MOPDC102)(会议摘要MOPDC104)。HCV患者不仅出现更多的肝脏不良反应,骨折的发生率也明显增加(会议摘要TUAB0104)。从治疗的角度上看,有研究报告提示,尽早开始HCV治疗效果更好(会议摘要TUAB0101)。这让人不禁联想到的全球HIV治疗中存在的相同的!症结∀,即早期和广泛的治疗因为在短期内增大了投入,导致了人们的犹豫不前,但长远来看却是非常经济的。

可以看到,发达国家和发展中国家在治疗领域依然存在差异明显,前者更关注于新药研发和实验、HIV的治愈、进一步缩小HIV感染者预期生存与自然人群的差别,而后者则主要强调持续性更好的一线药物、推广病毒载量监测的成本效益以及对国际社会增加治疗经费投入的呼吁。全球四分之一的人口生活在中国,同时作为目前世界瞩目的经济大国,我国的HIV防治工作也备受瞩目,包括治疗和关怀的部分。我们相信,在我国公共卫生和临床工作者的共同努力下,我国的艾滋病患者一定会得到更好的治疗,获得更好的疗效。

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范文三:艾滋病抗病毒治疗研究的最新进展

摘要:艾滋病的抗病毒治疗是一项综合而且复杂的工作,最终治疗的目标是延长患者生命,提高患者的生活质量,而抗病毒治疗是针对此病的最佳治疗方法。抗病毒治疗能够最大限度地抑制病毒复制,改善患者的免疫功能,显著降低艾滋病的发病率和死亡率,是目前已被证实的针对艾滋病病毒感染最有效的治疗方法,本文通过多数文献总结了抗病毒药物治疗的最新进展加以综述,仅供参考和借鉴。

关键词:免疫缺陷综合征 艾滋病 抗病毒治疗

Doi:10.3969/j.issn.1671-8801.2014.03.067

【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801(2014)03-0054-01

艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征(AIDS),是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的传染病,其临床特点以免疫系统损害、各种机会性感染与相关肿瘤为主要特征的一组综合征[1]。我国自1985年报告首例艾滋病病例以来,HIV感染者和AIDS患者急剧增加。截止2013年8月,我国艾滋病病毒感染者和病人约42万例,死亡12万例。目前艾滋病还无法彻底治愈,也没有完全有效的疫苗,多采用综合治疗:抗HIV病毒治疗、预防和治疗机会性感染、中医药治疗、增加机体免疫功能、支持疗法以及心理咨询,其中以抗病毒治疗最为关键[2]。

1 抗HIV病毒治疗的时机

抗HIV病毒治疗的时机,可以从以下三个方面来考虑:①急性期,化验结果无论CD4+T细胞计数值达到多少数值,需建议患者进行系统治疗。②无症状期,CD4+细胞值计数  2 抗病毒治疗药物的研究进展

2.1 核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs):核苷类似物主要通过在细胞内磷酸化形成5’-三磷酸的活性代谢产物,与5’-三磷酸核苷竞争,通过逆转录酶整合入病毒DNA,使DNA链延长中止,从而抑制HIV的复制和转录。此类药物主要包括:齐多夫定、扎西他滨、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦)等。

2.2 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs):是一类在结构上差异较大、作用机制相似的化合物,可结合于RT上一个非底物结合的变构部位,对RT为非竞争性抑制。与NRTIs比较,对细胞的毒性小、在极低的浓度也能抑制HIV的复制,但易产生突变,限制NNRTIs发挥抗病毒作用。目前已上市的几种主要的非核苷类逆转录酶抑制剂包括奈韦拉平、地拉韦啶、依非韦伦等。

2.3 整合酶抑制剂:整合酶是HIV复制必需的三种酶之一,其作用是使HIV、DNA插入宿主细胞基因组中,整合是病毒基因有效表达和复制的必要步骤。整合酶包括抑制剂Raltegravir和抑制剂Elvitegravir。Raltegravir也称MK-0518,体外实验证实,它对耐多药HIV-1、CCR5嗜性及CXCR4嗜性病毒均有效。将它与替诺福韦(tenofovir,TDF)和拉米夫定(lamivudine,3TC)联合应用,治疗24周后病毒载量低于50拷贝/ml的患者比例可达87%~95%,48周后这一比例仍保持在85%~88%[3]。Elvitegravir,又称GS-9137,是另一种整合酶抑制剂类候选药物。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中,40例患者应用不同剂量GS-9137或安慰剂单药治1天,GS-9137组患者病毒载量平均降低0.98~1.99log10拷贝/ml,其中GS-9137400mg或800mg BID,50mg GS-9137加利托那韦100mg QD三种剂量的病毒载量降低值达到1.91log10拷贝/ml以上[4]。

2.4 蛋白酶抑制剂:蛋白酶抑制剂属多肽类化合物,能可逆性地抑制HIV蛋白酶与底物酶结合而水解相应的肽键,从而抑制新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白的合成[5]。沙奎那韦是全球第一个获批的蛋白酶抑制剂(1995年)。至2012年底,FDA共批准11种蛋白酶抑制剂用于临床,包括利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、茚地那韦、替派那韦、达如那韦和阿扎那韦┼利托那韦[6]

2.5 融合抑制剂(进入抑制剂):该抑制剂是一类作用于HIV与细胞膜融合阶段的化合物。2003年,FDA批准第一个融合抑制剂T20用于临床[7]。T20是1个含有36个氨基酸的肽段,作用于HIV跨膜蛋白gp41,从而阻止病毒进入细胞。但从近几年临床应用来看,T20具有口服易降解及生物利用度低等缺点,且易产生耐药。我国自主研发的抗HIV融合抑制剂西夫韦肽目前已完成Ⅱb期临床试验。除作用于病毒蛋白的融合抑制剂以外,作用于辅助受体CCR5的融合抑制剂(或称进入抑制剂)是近年研究的热点。Maraviroc是惟一用于临床的进入抑制剂,可阻止HIV gp120和CCR5结合,具有耐受性良好、耐药率低的优点。目前尚有多个CCR5进入抑制剂处于临床研究阶段(如SCH-C),均显示出较强的抗病毒作用[8,9]。

2.6 辅助受体拮抗剂:人类辅助受体等位基因上第32个碱基片段的缺失使得CCR5嗜性HIV-1无法进入靶细胞,因而机体获得对HIV-1的天然抗性,且该突变对机体免疫功能无影响,说明CCR5是一种理想的抗HIV药物作用靶点,CCR5拮抗剂成为抗HIV的候选药物。其中辅助受体拮抗剂MVC已经进入Ⅲ期临床试验。另一种CCR5拮抗剂Vicriviroc,患者接受单药治疗14d、25mgBID和50mgBID的两剂量组患者病毒载量降低>1.01log10拷贝/mL的比例分别为77%和82%,且耐受性较好,不良事件的发生率与安慰剂组相似,可见该药疗效较好[10]。   2.7 基因治疗:德国一个医疗小组将CCR5基因缺陷供者的骨髓造血干细胞移植给1例患有白血病的AIDS患者,其首要目的是治疗白血病。通过2年多的观察,接受骨髓移植的患者体内HIV转阴。在随后的相关临床试验中,AIDS患者接受不含CCR5的细胞,虽然不能清除病毒,但可使CD4+T细胞计数明显增加[11]。Wu等[12]利用腺病毒作为载体,将外源性DNA导入小鼠体内,可编码并产生5种与HIV感染者体内中和抗体相同的蛋白,其中2种VRC01和b12可保护小鼠在病毒感染大于正常值100倍的情况下不被感染。锌指核酸酶是近年基因治疗的研究热点,由2种类型的蛋白质构成,一种锌指结构用于结合特异性的短DNA序列,另一种为细胞无法轻易修复,在结合位点切割DNA序列的核酸酶,可使锌指核酸酶在基因组精确位点结合和切割DNA[13]。Holt 等[14]研究得出CCR5锌指核酸酶在体外可有效抗HIV感染。多项针对HIV结构蛋白的锌指核酸酶研究正在进行中[15]。

3 结语

在过去的10年里HAART等抗病毒药物获得重大进展,除上述提到的药物外,还有更多种抗病毒药物正在研究当中。新型抗HIV药物为HIV/AIDS的治疗带来了更多选择,不仅对初治患者,即使是那些以往治疗失败、甚至是多重耐药的患者,也能够快速、有效发挥抗病毒作用。

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范文四:艾滋病治疗进展(2)

2 8

世 界新 医学最息文摘信2 0 1 2年 第 l卷第 l l2期

综述

滋 病艾治 疗 展进

周 杰立

(  哈尔市传滨病医染院 ,黑江龙 尔滨 哈 5 1 0 04 3 )

摘 :要 的目 论讨艾 病滋治进疗展。方 根 据法者临患表现床集病 史合检查与结进行果 诊并断疗治结。论抗 H VI治( 抗疗

毒病疗 治 阻止)H I V在 体 内复 、 繁制殖。

键关词: 艾 滋 ; 治疗病; 传 染 病  中 图 分 类号: R 5 21 .9 1 文 献 识 码标 :A D OI : 1 0 .3 69 / j . 9 i s ns .1 67 1. 3 1 1 .42 1 3 0. O1. 0 1

0 6  言 引艾

病滋 全称为获得 性免 疫 陷综 合征缺, 它 是由感 染了艾

滋病  病毒而成 造的以 免疫系 统 害和损感 染为要特 主征 一 组  的合征 综。  自1 9 8 1年美国报告首 艾例 病病滋例后 , 目全球 前已 突经 破 4 0 0万 0人次 。 艾滋 病已 为成 类人面 临的灾 难 性 疾的病 。   国我自1 9 8 5年6月发现第一 例 艾病滋 以人来 截, 至2 0 05 年底 , 发 现艾滋 感病者 染 4万1人 多。

人对艾类 病病 滋毒普 遍感。易 由 于感染其与人 的行 们 为密 相关切 , 有高具行危的为群人感机染会较。 大

临 分 床期 及 统系表 现  从感染

H I 到发展 为V滋艾病, 大致可为分 急性H I V感 、染  症无状 I HV染感和艾病三滋个段。阶

2 .

1 急性H I V染感

通常 生发在触 接I H后V 2- 6周左右 ,大 约 5 0%~7 %0的感 染 者可患出现 IH V病血毒 症和疫免系统性损伤。急  主要 表 为现发 热 、力 、 咽乏痛及 全身不适状 症 ,数患少者

可滋病 艾播 传迅速, 病率死 高极 ,对 球全众 公健的 已康构成

严 威胁重 , 为世 界关 全的注点热问题 。…

有头

痛 、 损 皮 、膜脑脑或急炎性发性神多 炎经 , 检体可颈 见 、枕、

腋部 淋巴 结 大 及肿肝 、 脾肿大 。

流 动 过 程

1 .1传 染

目前源 认 , 为染感 滋 艾病 病毒 的是 本人 病的 惟 一染传源  , 包 艾滋病 病括人 无与状症的感染者 。  流 行从 病 学证 据 的看 , 主要 通过 液 精 阴 道、分 泌 和物血

述上表现在 多1 -2个月 内失消 。

2 .2 无症状 IH V染感

可原发 HI V由染感急或性染感状症消失后伸延来 ,而 短至 数 月 ,至长 O年2, 平 8均 ~ 10年 。 临 上一床无般特殊表现, 但 部患者分 可出持续性淋 巴结  现肿并大

维持相 长当 的时间   。此感染期 血者 中能检 出清 HI 以V及 H VI核蛋心白 和膜包 蛋  的白体抗, 具有传 染性 。

液 经、破损的皮 肤 完整或的 膜传黏 播。   其他体 液因病 毒 载极量 低, 目 认前为 具不传有染 。性  艾 病具 有滋较长 的潜伏 期( 感染病从毒到 现出临 床 症 ,状

平为均 8~ 10 年), 艾 滋病病毒感者染无状 症 体, 外表等观般一状  正况常 , 与人无异常 , 有强很 传的染。性

.3艾 滋  病患

者有 发热 、 泻 、 腹体重 降 下、全 表身浅 巴淋肿 大结 等 症 状,常合并 各 种件 性感条 染肿瘤 ,和 部 中分青年患 者可 现 痴 呆。

1. 2传播途径

I . 2 . 1 性触接播 传

异性性接触 男男、同 性性 接 触、双性性接 触是艾滋病 传 播的最常见的

式。 方

卡肺氏子 孢虫肺炎 或 枢神中 经系统感的 染多数是 滋病  艾患 死者亡的直原接 因, 经治 未疗者进入此在后 期平的生均期

仔l 为 2 1 ~个8月 。

1 . .22 血液及血制 品染传

滋 病病 可毒过 通输 血 不、 范规单 血采 、浆使 用艾滋病 病

污染毒血液制品的及以医 器疗械等播 传   。静注脉毒射品 共者被艾用滋病 毒污病的注射器 , 也染是传 播艾滋病

重的途要径。 安不全 射注 、医源性传播和 职暴业等 露

也起人们的引注 。 关 1

. 2 . 母 3传 播

婴3  H

I 感染的V肤表皮现

0 %9的H IV感 染 或艾 滋者患病者在病 程中可发生皮肤 黏

膜病 变   ,皮损为感分 性染损皮 非、感染皮性和损肤皮瘤肿 。

3. 1非感性皮肤染害

损皮损多 形性 ,可 类似 脂溢于 性皮炎、 鳞病鱼、 毛 发糠疹 、红

感染

滋艾病 毒病 女 妇,可 以使 儿在胎宫 内染感, 婴 儿 分在 娩期或 过通乳母喂养会感染艾也病。滋  儿 童艾病滋病发急, 进 展 快, 病死 率极。高

银屑 等 病 但通,常情病更为重 严。  此

外 还, 可现特出应 皮性 炎、光敏 性 炎 、 玫瑰糠皮 、疹 荨 麻疹、 多形性红及斑疮痤样损。 皮

l -3 易 感 人  群

.3 2 染感 皮肤损性 害

界世最新学医信文息 摘20 1 2 第 1 2年卷第 11  期

表 现为 各 种病原 微 生 的感 物染, 但病情较一患般者重 。严  3 . 2 .   1 状 疱 疹带  .41 1   . 核 类 反 苷 转录酶 制抑剂  ,

2 9

括包齐夫多 、定 去肌羟 、 扎苷他西滨等 。

4 1 ..2 白蛋 抑酶 剂 制

累及

范 围常大 , 较出现水疱可、 疱大 血疱、, 疼 剧痛烈

, 极易 播散  ,可引 起炎脑、 肺 炎, 甚至亡死。

3 2 ..2 单 纯疱

疹如沙那奎韦 、英 那地韦 瑞托、韦那等

4。 .1 .   非3核类苷转录酶抑制剂  反如 奈拉 韦 、 定拉维台定 等 。

发频 复 繁 ,损皮 布分呈 局限 性或散 性 播 表现 为持续, 口性

腔、 生殖 器、肛 周重疱度 , 可疹长不期愈并成深溃疡 。形  3

.2 _ 疣3

1  99 6年何 大一 提 “ 出鸡 酒尾”混式 疗合 法 也,称高效抗 反

转录毒病疗。法

可 现 表为常寻 、疣 扁平疣 、 传 染性软等 , 疣男 同性性 恋者患  的肛周 、 肠部直常 尖有湿锐 疣  。 3 . 2 4.  真菌 染 感鹅 口疮是 疫免陷最早缺出现的症 状, 此 外 出现常严较 重的

即用蛋 白采酶 抑制与剂反 转录抑酶制联剂合治疗 , 取 了 得良

好 效 。 疗

前目基 倾 向联本合用药, 联合疗药物治选择标准 : 的

4 . 1. 3 .1 经证 实 有 效

表浅真

感染菌(如泛 发体股癣性、 足手癣和多发l『 生癣甲 等 ), 时有  现不典表型, 需做真 菌镜检和养 培。  1 0 ~%l %的艾3滋 病患 者可 发隐球生菌 染感 ,常表现 为疱 疹  样皮损, 枢神经 中系统易受累 。  3 .

2 .5  细 或菌肢动物节感染

4 . 1.3 . 2协 同作用

4. 1_ 3 - 3 无  交叉 耐  受

. 1 . .3 无蓄4毒性 积4 . ‘1 3. 5 应实用性 用

4 . 2

疫调免节疗治

用 a可 一干素扰 、白细胞 素 2介、 丙 种球蛋白 、 细粒 一胞噬巨

细胞集落刺激 因子及 细粒集落胞刺 激子等 因 。

表为毛囊现 炎、 多发性皮肤肿脓、 疖或 严疥重 。疮

3 -3皮 肿肤瘤

3. 3 .1 波卡 西瘤

4 肉 3.机会 感性染治疗的

针 病对微原物采用相生应敏感药物进行治 。  疗

见于颈 、躯干 上肢等处、 。皮损 开为始红 粉斑疹色 长轴, 与皮  方 向纹一致 以后, 色颜 变暗,形成 淡紫色 棕或色的斑疹 或  斑 块,最后变   为性血皮损结节和 。

3. 3 2 淋 巴.瘤

. 卡4波西肉 的瘤治 疗

损皮 注射长内春 、 碱射放治疗和联合 疗化。

5 .医中治疗药

近来年发多种药现 H 对I 有抑制作用V 。  如 花地紫丁、 甘 草素、 天粉蛋 花等白; 人 参、 当归、 女贞子等

皮 损无 异特性 ,可 为丘疹或结 节, 诊断主 要靠病理依查 检 。

3  3. . 其3 他恶性 皮肤 肿 瘤

鳞状如 胞细 癌、 底基 细胞癌、 性恶 黑素色瘤和类 S e z a  ̄

综 合征等。

够 提机体高的免 疫功能, 可 症加减随, 以减 临床轻表现, 高 提

患者 的存生质 量

。4 治

病本目 尚无前特 疗效 法常。治疗用方法有  :

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4. 1 抗 I H治疗 V(抗病毒 治疗)

止阻 H I 在V 体内复制 、繁。殖

( 上接 第

19 ) 页

不可 输 把血 作为 一种 常 规 治疗 手 , 段 能 不输 就血不  输 , 能 输 成分 血 就 输 分 成 , 血 少 减 切 一 必不 要的 输 血 ,大 力 倡 导体 输自血 。   建 立 起一 套 行 之 有 效的用 血 管 理机制 规, 临 范 用 床 血 保、 障输 安 全血、珍 血惜 液及 血 液制品 , 于对科 学  合 理 利 用 血液 资 源, 有 具积 极 而 深远 的 义意。

考参文献

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用医技杂志 2, 0 08 年 9期o .

范文五:艾滋病治疗最新研究进展11

艾滋病治疗研究最新进展

摘要:自1970年人类出现首例爱滋病感染以来,艾滋病以惊人的速度在全

球的迅速蔓延传播,,人类正受到艾滋病病毒的严峻挑战,对人类构成了严重

的威胁。但是,科学家自始至终从没有放弃对艾滋病治疗的研究,并通过各种

方法和手段,包括抗病毒疗法、治疗性疫苗和基因治疗,还有我国传统的中医

治疗,都很有可能成为治疗爱滋病的有效手段,我相信在不久的将来人类必将

战胜这个“世纪之病”。

关键词:爱滋病,抗病毒、疫苗、基因和中医治疗

这篇文章通过对这些方法和手段的详细介绍,来让人们更加深入的了解爱

滋病病毒是通过什么方法和手段来侵入人体T细胞,破坏人体免疫系统,以及

我们可以通过什么方法和手段来阻止艾滋病病毒的侵入,来达到预防和治疗爱

滋病的目的。

1 抗病毒治疗

抗病毒治疗法又叫“鸡尾酒疗法”, 现称为“高效抗逆转录病毒疗法”,

包括“ 逆转录酶抑制”、“蛋白酶抑制” 以及“融合酶抑制”这三种疗法。

下面将作详细介绍。

1.1 逆转录酶抑制剂[1、2、3]

逆转录酶抑制剂包括“核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)”和“非核苷类逆转

录酶抑制剂(NNRTIs)”,其中NRTIs通过对阻断病毒RNA基因的逆转录,

即阻断病毒的双股DNA的形成,使病毒失去复制的模板。此类药物首先

进入被感染的细胞,然后结合到病毒DNA链的3ˊ末端,则病毒不能再

进行5ˊ到3ˊ磷酸二酯键的结合,竞争性抑制艾滋病病毒逆转录酶活性,

可导致未成熟的DNA链合成终结,从而使病毒复制受到抑制。这些药物

包括齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司坦夫定、拉米夫定、阿巴卡韦等,

但这些药物也有一定的耐药性,主要包括逆转录酶对底物的识别机制及对

核苷(酸)类抑制剂的切除反应,并且核糖核酸酶氨活性对耐药性的产生也

有一定的影响。而NNRTIs 是一类在结构上差异很大,但作用机制相似的

化合物。NNRTIs能与HIV-1 RT特异性结合,结合位点与底物结合位点不

在同一位置,因此NNRTIs对RT的抑制为非竞争性抑制。NNRTIs对细胞

的毒性很小,而且在极低的浓度时也能抑制HIV-1的复制。这些天然药

物主要包括nevirapine,delavirdine 和efavirenz,但这些药物容易使HIV 1RT

产生突变,因为HIV-1 RT的NNRTIs结合部位周围氨基酸残基很容易产

生突变,形成抗性,因而限制了NNRTIs抗病毒潜力的发挥。

1.2 蛋白酶抑制[4]

蛋白酶根据其作用机制不同分为4种:丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、

金属蛋白酶和天冬氨酰基蛋白酶。而HIV蛋白酶属于天冬氨酰基蛋白酶,

是由含99个氨基酸的多肽链形成的C 2 对称的均二聚体,其天然产物包

括浅蓝菌素、锌和利用体外药物模型筛选的天然产物, 利用体外药物模型

筛选的天然产物一直是药物或其前导物的主要来源,其以短肽为底物作酶

促反应,然后根据底物的有无标记和标记物的特点分别进行HPLC、放射

性、荧光分析或ELISA检测,从而可以得到一些有抑制HIV蛋白酶活性的

物质。除此之外还有以以底物为基础设计的HIV蛋白酶抑制、还原酰胺、

次磷酸酯、α,α-二氟酮等HIV蛋白酶抑制剂。这些酶的特异性裂解活性

对该病毒复制周期正常运转和病毒毒粒成熟至关重要,是病毒复制必需的

酶,可以作为抗HIV的药物靶点 。

1.3 融合酶抑制剂[5]

众所周知,HIV主要有两个亚型(HIV-1HE HIV-2),其中HIV -1表面的糖

蛋白 gp160在病毒与细胞融合过程中起重要作用。gp160 首先在细胞蛋

白酶催化作用下裂解为gp120和gp41两个功能片段,gp120的主要功能

是与辅助T淋巴细胞、巨噬细胞及树突状细胞表面的CD4蛋白及趋化因

子周倜结合,引发病毒与细胞的粘附作用。现可设计的多肽类细胞融合

酶抑制剂可阻断gp160的裂解,封闭gp120和gp41或抑制其相应受体和

辅助受体的活性,即可达到抑制病毒与细胞融合的目的。

由于逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制的一些毒副禁忌证,而且融合酶抑

制剂分子量小、结构简单、生物毒性低和作用效果明显等优点,现已成

为成为继逆转录酶、蛋白酶、整合酶作用靶点之后又一个新型的药物靶

点,为抗AIDS药物的开发与研究开辟了一个崭新的领域。

2 爱滋病疫苗

从疫苗的存在形式上看,可供选择的HIV候选疫苗包括下列几种:传统疫

苗(灭活疫苗和减毒活疫苗)、合成肽和蛋白亚单位疫苗、DNA疫苗以及

载体疫苗。

2.1 传统疫苗 [6]

传统疫苗包括灭活疫苗和减毒活疫苗,其中灭活疫苗是HIV病毒经灭活

处理,使其失去感染性但保留免疫原性而制得的疫苗。其优点是以完整

的病原体颗粒同机体的免疫系统发生相互作用,产生的免疫应答强而全

面,且制备简单。但研制较困难。原因是灭活过程不安全,且灭活后病

毒的核酸仍完整,另外培养成本一也很高。所以目前灭活疫苗一般只用

于HIV感染者。而减毒活疫苗是将HIV在体外或动物体内内长期传代,

也可用人工方法讲一些重要基因去除缺失或造成功能丧失,使其失去致

病性,但其制备方法也难保安全性,目前仍处于研究状态。

2.2 合成肽和蛋白亚单位疫苗

合成多肽疫苗是运用肽合成技术制备的一种高纯度制品。肽合成技术

在确定HIV蛋白的功能区和定位抗原决定簇过程中发挥了重要作用,

能刺激人体免疫反应,可通过化学反应制备,目前也处于研究之中。

蛋白亚单位疫苗可用细胞系或酵母重组表达出具有HIV膜蛋白基因的

HIV疫苗,但其引起的体液免疫对病人体内分离的临床毒株无效或效

果差,所以目前研究的目标主要集中于提高已确定的膜蛋白上存在的

保守中和表位的免疫原性。

2.3 DNA疫苗

它是一种直接将编码某种蛋白的外源基因导入人体和动物体内,借机体

的细胞表达出模仿真病原体抗原的一种疫苗。DNA疫苗得益于基因工

程技术,属于基因治疗的中的一种,下面是基因治疗将做详细介绍。

2.4 载体疫苗

载体疫苗是以病毒或细菌作为载体来表达外源免疫基因的疫苗。而HIV

载体疫苗包括豆苗病毒、腺病毒、脊髓灰质炎病毒和卡介苗等。其中豆

苗病毒和卡介苗属于复制缺陷型疫苗,一般认为复制缺陷型安全性较好

但其免疫原性不够强,其诱导能力差,免疫不持久,这些问题有待克服。

尽管爱滋病疫苗研究已取得了较大进展,但还未在临床试验中真正能起

保护作用的疫苗,艾滋病疫苗仍面临着前所未有的挑战。现国际间已加

强了合作,并探讨吸引和企业参与HIV疫苗研究新机制,而我国也把研

制艾滋病疫苗当作国家重点支持项目,把攻克艾滋病疫苗做出中国应有

的贡献。

3 基因治疗

基因治疗是将抗病毒基因导入患者的细胞内,赋予患者新的抗病机能,

它包括目的基因的选择与克隆、载体的构建与包装及受体的选择与转入

等。

3.1 抗HIV基因[7、8]

现研究最多的抗-HIV基因是反义核酸和核酶,其中反义核酸反义核酸

是互补于mRNA的RNA或DNA,在细胞内形成部分双链,阻碍mRNA

的剪接、运送和翻译,降低mRNA的稳定性,从而影响基因的构成。

有一些科学家做了相关抑制HIV实验,但由于受调控水平的限制或者

由于反义RNA量的不足,而导致失败,但现最需解决的问题是反义

核酸的专一性和进入靶细胞之前的降解。核酶是一种具有核酸内切酶

活性的RNA分子,可特异性地切割靶RNA序列。它最初由Haseloff

在研究烟草病毒时发现的,迄今,人们发现的核酶有六种类型,但从

结构上看主要分为" 两大类:锤头状核酶和发夹状核酶。核酶的优点

是序列特异性;不编码蛋白质,无免疫原性;可以重复使用。使其在

基因治疗领域中倍受青睐,其研究进展也相当迅速。但核酶的稳定性

较低,生理条件下反应速度缓慢是其用于抗-HIV的不足之处,同时对

它在机体内是怎样被转录的和转录后抗RNase的能力还需做进一步

的探索。

3.2 基因疫苗 [9]

与传统疫苗相比,DNA疫苗具有制备简单、可塑性大、生产工艺简

单、成本低等优点。但其最大的优点在于疫苗抗原可以在人体靶细胞

内天然表达。科学家曾经用人猿做过试验,方法是肌内接种100μg

质粒pm160,产生了高滴度的抗体,该抗体在体外能中和HIV-1的感

染。接种后T淋巴细胞明显增殖。证明了类人猿能通过接种质粒

pm160产生非常强的特异性CTL应答,所有的类人猿都有不同程度的

抗感染能力,其中一组取得了100%的抗感染力。此结果说明DNA疫

苗接种技术不仅可预防艾滋病,同时可产生T杀伤细胞清除体内的感

染病毒细胞以达到治愈的目的。但目前DNA疫苗的出现才在近几年

出现,出现的问题还需进一步观察。

4 中医治疗艾滋病[10]

4.1 研究发现,一些中药能够以HIV复制生命周期中

的不同阶段为靶点而干扰HIV复制,包括吸附、融合、逆转

录、整合、转录、翻译、释放、组装、成熟(在蛋白酶作用下将新生

成的多肽链切割成组装

具有感染力新病毒所需要的片段),从而抑制HIV在体内的增殖。如

黄连、紫草、丹参、五味子、黄芩、天花粉、甘草和姜黄等有抑制

HIV逆转录酶活性的作用;乌梅、石榴皮、鸦胆子、黄芩、槐花、蒲

公英、射干、知母、黄连、淫羊藿、白花蛇舌草、黄柏、桔梗和牡丹

皮等可抑制HIV蛋白酶活性;还有一些中药能够提高机体免疫。现这

篇文章我将介绍几种中药抗HIV作用机制。

4.2 甘草

甘草有很强的抵抗病毒的作用,其主要抗病毒活性成分为甘草酸。

日本学者、Sasaki H、Takei M等人实验发现,甘草酸可抑制HIV的复

制。其作用机制是甘草酸能够阻断HIV与宿主细胞表面辅助受体

CCR5、CX.CR4的结合,通过抑制酪蛋白激酶2对HIV逆转录酶

和蛋白酶的磷酸化而抑制这2种酶的活性-5I6]。据报导,甘草酸还可

通过抑制NF.KB和LTR的结合而抑制LTR所调节基因的表达,阻断

HIV基因的转录 。

4.3 黄芩

先研究证明黄芩的抗HIV作用主要归功于其活性成分黄芩苷和黄芩

素。黄芩苷可抑制T细胞C8166中HIV的复制和在浓度200g/ml抑制

重组HIV逆转录酶活性。而黄芩中的另外一种活性成分黄芩素,当浓

度为2s/ml时,可抑制HIV逆转录酶活性达90%以上,而且黄芩素能

够与HIV整合酶催化核心区的疏水区域结合,从而引起整合酶构象发

生变化失去活性

4.4 天花粉

天花粉具有清热泻火、生津止渴和消肿排脓的功效,其含有的一种蛋

白质,叫核糖体失活蛋白,即天花粉蛋白(TCS),可抑制被感染的淋

巴细胞和单核巨噬细胞中HIV的复制。

5 结语[11]

综上所述,AIDS 作为一个世界难题, 各国学者在不断的探索其治疗

方法, 其中HIV的基因治疗是最令人瞩目最有可能在未来成为治疗艾

滋病的利器,因为像抗病毒治疗存在治疗费用过高,副作用大,且不

能根治令不少患者望而却步,抗病毒药物的综合治疗在于杀死艾滋病

病毒,而基因则通过基因改造的方法,讲基因治疗载体打入人体细胞,

使人体细胞获得对抗艾滋病病毒的能力,且安全有效。不过我国的中

医治疗也是未来治疗的好方法,针对机体的整体状况辨证论治, 通过

增强机体免疫功能, 抑制H IV 病毒, 从而减轻和缓解临床症状, 延长

患者生存期, 达到带病生存的目的;我们可以在实践中探索攻克这一

世界顽疾的方法。

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范文六:艾滋病的治疗药物最新研究进展

《病毒学》课程论文

艾滋病的治疗药物最新研究进展

姓 名:赵春雨

专 业:生物科学

学 号:20114083052

日 期:2014年5月

摘要:艾滋病是一种难以治愈的传染性疾病,随着HIV病毒的传播,感染人数逐渐增多。艾滋病已经成为最严重的危害人类健康的全球性流行性疾病之一。为了有效的控制艾滋病的蔓延,科学工作者致力于艾滋病疫苗的研究,先后尝试了多种艾滋病疫苗的制备,如HIV灭火疫苗和减毒活疫苗,HIV亚单位疫苗,胡活载体病毒蛋白疫苗等,其中有些已取得了可喜的成果,并进入临床人体试验 。本文收集了近期以来的一些文献进行整理,对治疗艾滋病的药物进行了综述。

关键词:艾滋病,抑制剂,HIV疫苗

绪论

艾滋病即“获得性免疫缺陷综合症”, 1981年在临床诊断中被发现, 我国1985年出现首例报道[1],1983年证实人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)是其病原体,人体感染此病毒后,使患者以CD4+T淋巴细胞减少,免疫机能缺陷[2],抵抗力降低,导致多种病原体侵袭而发生诸多机会性感染。抵抗力降低加上机会性感染,成为艾滋病患者死亡的主要原因[3,4]。AIDS传播速度惊人,死亡率极高,传播速率稳定[5],然而迄今为止,艾滋病仍是一种无法治愈的致命性传染性疾病。所以治愈艾滋病是世界医药工作者的一个重大课题。

随着人类对病毒及其感染过程的分子生物学研究以及药物研发技术的不断创新, 抗HIV的药物有了突飞猛进的发展。自齐多夫定(zidovudine,AZT)被美国FDA批准上市以来,迄今为止治疗艾滋病的药物已发展到31个品种[6]。

1. HIV 及其感染机制及危害

HIV 属于逆转录病毒科慢病毒属[7],参与HIV进入CD4 T淋巴细胞的主要病毒表面蛋白gp120和gp41 ,使病毒与宿主细胞膜接近,导致病毒包膜与细胞膜最终融合,病毒RNA进入细胞。HIV基因组为单股正链RNA 形成的二倍体,两条链的 5' 端借氢键形成二聚体,包含了编码多种病毒蛋白的开放读码框区。其中 pol 区编码 HIV-1 复制过程中所必需的三种酶:整合酶、逆转录酶和蛋白酶,分别在病毒整合进入宿主细胞基因组、HIV RNA 转录成cDNA 和多聚蛋白的翻译后加工过程中起到关键作用,是目前药物主要作用靶点。HIV 又分为 HIV-1 型和 HIV-2 型。世界上大部分地区的艾滋病患者是被 HIV-1 病毒所感染。

[8,9]

HIV感染后能激发机体产生特异性细胞免疫反应和对各种病毒抗原产生相应抗体。最终致使CD4+T淋巴细胞减少,还可造成其他免疫活性细胞和免疫组织的损伤。另外周淋巴组织(包括淋巴结和脾脏)是HIV不断复制的场所,所以淋巴组织受到不断破坏。HIV感染时,

嗜神经性HIV毒株对大脑的感染所致中枢神经系统紊乱,HIV感染人体后还会破坏胃肠道系统,吸收不良、营养不良和腹泻等结果[10]。

2.艾滋病治疗药物的作用机制

抗艾滋病药物的作用机制是阻断HIV生命周期的某一个或几个关键步骤,从而抑制病毒的复制和感染。HIV-1病毒粒子与宿主细胞表面受体结合并穿透细胞膜,在靶细胞的细胞质中脱去蛋白质外壳,释放出基因RNA和逆转录酶(reverse transcriptase, RT),然后在逆转录酶的催化作用下,病毒RNA逆转录成前病毒DNA。前病毒DNA与病毒编码的整合酶

(inte-grase,IN)结合,形成前整合复合物(preintegrationcomplex, PIC),并被移位进入细胞核。病毒的蛋白酶(protease,PR)将基因表达产生的多聚蛋白裂解,变成各种有活性的结构和功能蛋白,与复制的遗传物质RNA组装成为成熟的子代病毒,释放出来进一步感染更多的体细胞。目前,抗 HIV 药物的设计主要针对 HIV 复制周期中的自带三个关键酶,即逆转录酶、蛋白酶、整合酶,以及 HIV 侵入过程。根据药物作用靶点的不同可将抗 HIV 药物分成四大类,即逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂、整合酶抑制剂。HIV对宿主细胞的依附、辅受体相互作用以及HIV与细胞的融合属于病毒的入侵过程, 抑制这3个步骤所涉及到的受体或酶的药物分子都称为HIV-1进入抑制剂[6,8]。

3. 逆转录酶抑制剂

在 HIV-1 的生命周期中,逆转录酶在 RNA 指导的 DNA合成、RNA 水解反应。因此,逆转录酶成为了抗 HIV 药物设计的一个重要靶点。所以治疗艾滋病的逆转录酶抑制剂主要分为核苷逆转录酶抑制剂 (NRTIs, 如齐多夫定) 和非核苷逆转录酶抑制剂[11]。

核苷类逆转录酶抑制剂,这类药物进入被感染的细胞后,磷酸化形成活性的三磷酸化合物掺入延长的DNA链中,导致病毒DNA合成受阻,从而抑制病毒复制。1987年,第一个被FDA批准上市脱氧胸苷的类似物齐多夫定(AZT/ZDV)是的治疗艾滋病的NRTI,可使CD4细胞计数升高,亦可减少病毒的垂直传播,但不良反应多且严重。在此之后,先后上市了一系列的核苷逆转录酶抑制剂。1991年的地丹诺辛(DDI,双脱氧肌苷)、1994年的脱氧胸苷的类似物司他夫定(D4T)、1998年的阿巴卡韦(ABC) 、2001年的坦那夫韦(TNF)和2003年的恩曲他滨(FTC) [12] 。

非核苷类逆转录酶抑制物,这类药物与核苷无关,但能选择性的作用于逆转录酶特定位点, 极低剂量对转录酶有很好的抑制作用,使其失去活性或活性下降从而抑制HIV复制,缺点是对HIV-2无活性,且容易产生耐药株和使部分氨基酸发生变性。目前临床上用于治疗HIV感染的非核苷类逆转录酶抑制剂只有3个,即奈韦拉平、地拉韦啶、依非韦伦 [11,13] 。

逆转录酶抑制剂类药物虽然对HIV阳性有一定效果,可降低死亡率和机会性感染率,但都不能治愈艾滋病,并有严重的毒副反应,因此现在已很少单独使用。

4. HIV 蛋白酶抑制剂

在水解过程中,一个水分子被天冬氨酰残基的羧基活化,水分子中的氧原子亲核进攻要断裂的酰胺键的羰基,产生一个四面体型过渡中间体,然后分裂形成氨基和羧基化合物

[14] 。自1986年Kramer等首次报导HIV蛋白酶可作为潜在的艾滋病药物“靶标”以来,研究人员已开发了多种药物。目前已在临床广泛应用的HIV蛋白酶抑制剂有:沙奎那韦

(saquinavir1)、茚地那韦( indinavir2)、利托那韦(ritonavir3)、奈非那韦(nelfinavir4)、安普那韦(amprenavir5)和洛匹那韦( lopinavir6),其中洛匹那韦是和低剂量的利托那韦做成复合制剂,少量的利托那韦是用來抑制洛匹那韦的代谢以增加它在血液中的浓度,从而加强其抗HIV作用

[3,14] 。蛋白酶抑制剂的使用虽然降低了艾滋病的发病率和病死率,但不能清除或阻止病毒感染新的靶细胞,加之耐药毒株的常产生使得治疗尚需终生进行。长期使用这些蛋白酶抑制剂易产生明显的毒副作用和耐药性。脂代谢紊乱是多种副作用中最突出且最复杂的,病人出现高甘油三脂血症和高胆固醇血症、乳酸和血糖升高等。同时为避免服用期间尿结石的产生,应确保足够水化,建议患者日饮水1500mL以上 [14,15] 。

5.抑制 HIV 病毒的进入抑制剂

针对病毒进入细胞分子机制的每一步骤都有候选药物分子被发现并进入临床或临床前开发。HIV进入抑制剂可以阻断HIV病毒进入人体细胞,具有新的作用机制。联合应用不同种类药物的高效联合抗逆转录病毒治疗(HAART)能够阻断人类免疫缺陷病毒(HIV)的复制,明显降低艾滋病的发病率和死亡率。随着作用于HIV复制中不同环节的新抗HIV药物不断被开发研究,新一类的抗病毒药物HIV进入抑制剂(HIV entry inhibitors)成为了现在抗病毒研究中的一个热点。按其靶点分类,主要包括CD4和gp120抑制剂、辅助受体(通常是CCR5或CXCR4)抑制剂和gp41融合抑制剂 [16] 。

6.整合酶抑制剂

HIV-1的DNA整合到宿主细胞染色体的过程包括DNA剪切(3’-过程(3’-P))和接合两步反应。在逆转录之后,病毒cDNA首先在胞质中进行剪切。在整合的过程中,需要HIV-1整合酶和病毒cDNA的参与。整合酶识别病毒DNA长链末端重复序列的特殊位点[17]。整合酶是HIV DNA进入宿主基因中进行特殊的DNA重组反应的关键酶,对整合过程中的3′末端过程和链转移过程起重要的催化作用,而且人体内无其功能类似物,因而被认为是设计高效、低毒的抗HIV理想的药物靶点。目前已报道有许多化合物具有抑制整合酶的作用。

MK-0518,是第一个被批准用于治疗HIV-1感染的抗逆转录病毒的HIV整合酶抑制剂,也是目前唯一一个已经进入临床III期试验的抑制剂,对正在治疗并对其他药物类型耐药的病人体内抗病毒效力突出。Elvitegravir是另一种在试验中的整合酶抑制剂药物。HIV整合酶抑制剂与逆转录酶,蛋白酶抑制剂同时使用对抗病毒有协同作用。

7.疫苗

由于人免疫缺陷病毒 (human im-munodeficiency virus,HIV)(AIDS 病毒) 的特殊性,以及人们对 HIV 感染与免疫保护认识的不足,HIV/AIDS 疫苗至今尚未研制成功

[18]。继 2003 年以中和抗体为主的蛋白亚单位疫苗Ⅲ期和2007 年以细胞免疫为主的腺病毒重组疫苗Ⅱb 期临床无效后,2009年在泰国用蛋白亚单位和重组痘苗病毒联合免疫的Ⅲ期临床研究显示了一定保护效果,提示兼顾体液和细胞免疫是AIDS疫苗研究应重新考虑的策略。现有疫苗多是以产生中和抗体为其保护机理[19]。

8.总结

近年来研究人员已经积累了大量研发抗HIV药物的经验和教训,这对于今后这类药物的发展有着广泛而深远的影响。抗AIDS药物治疗的主要问题是耐药

变株的产生,其中非核苷类逆转录酶抑制剂最突出,其次是蛋白酶抑制剂,再者是核苷类逆转录酶抑制剂。目前已着重对耐药变株进行分子生物学的深入研究。为了解决以往药物的耐药性问题,寻求抗病毒效力强、毒性低、耐药位点改变、代谢动力学改善的新型抗HIV药物, 21世纪以来,研究人员的视线已集中到很多新的靶点上。近年来,抗HIV药物有了新的进展,一些新的蛋白酶和逆转录酶抑制剂即将上市,同时,基于新的作用机理的药物也在动物试验或不同的临床试验阶段中取得了良好的抗病毒效果,其中部分新化合物已进入临床前及临床研究阶段,与传统的抗艾滋病毒药物相比,它们具有药效明显,专一性强,不良反应低等优点。另外,目前有30多种艾滋病疫苗正在19个国家进行临床前或临床应用试验,随着科学的发展,人们对艾滋病研究的深入进行,不久的将来一定会有一系列高效低毒、小剂量、价格便宜、且不会产生耐药性的抗HIV药物问世,人类攻克艾滋病必将成为现实。

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讯,2010,21(3):419-423。《病毒学》课程论文

艾滋病的治疗药物最新研究进展

姓 名:赵春雨

专 业:生物科学

学 号:20114083052

日 期:2014年5月

摘要:艾滋病是一种难以治愈的传染性疾病,随着HIV病毒的传播,感染人数逐渐增多。艾滋病已经成为最严重的危害人类健康的全球性流行性疾病之一。为了有效的控制艾滋病的蔓延,科学工作者致力于艾滋病疫苗的研究,先后尝试了多种艾滋病疫苗的制备,如HIV灭火疫苗和减毒活疫苗,HIV亚单位疫苗,胡活载体病毒蛋白疫苗等,其中有些已取得了可喜的成果,并进入临床人体试验 。本文收集了近期以来的一些文献进行整理,对治疗艾滋病的药物进行了综述。

关键词:艾滋病,抑制剂,HIV疫苗

绪论

艾滋病即“获得性免疫缺陷综合症”, 1981年在临床诊断中被发现, 我国1985年出现首例报道[1],1983年证实人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)是其病原体,人体感染此病毒后,使患者以CD4+T淋巴细胞减少,免疫机能缺陷[2],抵抗力降低,导致多种病原体侵袭而发生诸多机会性感染。抵抗力降低加上机会性感染,成为艾滋病患者死亡的主要原因[3,4]。AIDS传播速度惊人,死亡率极高,传播速率稳定[5],然而迄今为止,艾滋病仍是一种无法治愈的致命性传染性疾病。所以治愈艾滋病是世界医药工作者的一个重大课题。

随着人类对病毒及其感染过程的分子生物学研究以及药物研发技术的不断创新, 抗HIV的药物有了突飞猛进的发展。自齐多夫定(zidovudine,AZT)被美国FDA批准上市以来,迄今为止治疗艾滋病的药物已发展到31个品种[6]。

1. HIV 及其感染机制及危害

HIV 属于逆转录病毒科慢病毒属[7],参与HIV进入CD4 T淋巴细胞的主要病毒表面蛋白gp120和gp41 ,使病毒与宿主细胞膜接近,导致病毒包膜与细胞膜最终融合,病毒RNA进入细胞。HIV基因组为单股正链RNA 形成的二倍体,两条链的 5' 端借氢键形成二聚体,包含了编码多种病毒蛋白的开放读码框区。其中 pol 区编码 HIV-1 复制过程中所必需的三种酶:整合酶、逆转录酶和蛋白酶,分别在病毒整合进入宿主细胞基因组、HIV RNA 转录成cDNA 和多聚蛋白的翻译后加工过程中起到关键作用,是目前药物主要作用靶点。HIV 又分为 HIV-1 型和 HIV-2 型。世界上大部分地区的艾滋病患者是被 HIV-1 病毒所感染。

[8,9]

HIV感染后能激发机体产生特异性细胞免疫反应和对各种病毒抗原产生相应抗体。最终致使CD4+T淋巴细胞减少,还可造成其他免疫活性细胞和免疫组织的损伤。另外周淋巴组织(包括淋巴结和脾脏)是HIV不断复制的场所,所以淋巴组织受到不断破坏。HIV感染时,

嗜神经性HIV毒株对大脑的感染所致中枢神经系统紊乱,HIV感染人体后还会破坏胃肠道系统,吸收不良、营养不良和腹泻等结果[10]。

2.艾滋病治疗药物的作用机制

抗艾滋病药物的作用机制是阻断HIV生命周期的某一个或几个关键步骤,从而抑制病毒的复制和感染。HIV-1病毒粒子与宿主细胞表面受体结合并穿透细胞膜,在靶细胞的细胞质中脱去蛋白质外壳,释放出基因RNA和逆转录酶(reverse transcriptase, RT),然后在逆转录酶的催化作用下,病毒RNA逆转录成前病毒DNA。前病毒DNA与病毒编码的整合酶

(inte-grase,IN)结合,形成前整合复合物(preintegrationcomplex, PIC),并被移位进入细胞核。病毒的蛋白酶(protease,PR)将基因表达产生的多聚蛋白裂解,变成各种有活性的结构和功能蛋白,与复制的遗传物质RNA组装成为成熟的子代病毒,释放出来进一步感染更多的体细胞。目前,抗 HIV 药物的设计主要针对 HIV 复制周期中的自带三个关键酶,即逆转录酶、蛋白酶、整合酶,以及 HIV 侵入过程。根据药物作用靶点的不同可将抗 HIV 药物分成四大类,即逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂、整合酶抑制剂。HIV对宿主细胞的依附、辅受体相互作用以及HIV与细胞的融合属于病毒的入侵过程, 抑制这3个步骤所涉及到的受体或酶的药物分子都称为HIV-1进入抑制剂[6,8]。

3. 逆转录酶抑制剂

在 HIV-1 的生命周期中,逆转录酶在 RNA 指导的 DNA合成、RNA 水解反应。因此,逆转录酶成为了抗 HIV 药物设计的一个重要靶点。所以治疗艾滋病的逆转录酶抑制剂主要分为核苷逆转录酶抑制剂 (NRTIs, 如齐多夫定) 和非核苷逆转录酶抑制剂[11]。

核苷类逆转录酶抑制剂,这类药物进入被感染的细胞后,磷酸化形成活性的三磷酸化合物掺入延长的DNA链中,导致病毒DNA合成受阻,从而抑制病毒复制。1987年,第一个被FDA批准上市脱氧胸苷的类似物齐多夫定(AZT/ZDV)是的治疗艾滋病的NRTI,可使CD4细胞计数升高,亦可减少病毒的垂直传播,但不良反应多且严重。在此之后,先后上市了一系列的核苷逆转录酶抑制剂。1991年的地丹诺辛(DDI,双脱氧肌苷)、1994年的脱氧胸苷的类似物司他夫定(D4T)、1998年的阿巴卡韦(ABC) 、2001年的坦那夫韦(TNF)和2003年的恩曲他滨(FTC) [12] 。

非核苷类逆转录酶抑制物,这类药物与核苷无关,但能选择性的作用于逆转录酶特定位点, 极低剂量对转录酶有很好的抑制作用,使其失去活性或活性下降从而抑制HIV复制,缺点是对HIV-2无活性,且容易产生耐药株和使部分氨基酸发生变性。目前临床上用于治疗HIV感染的非核苷类逆转录酶抑制剂只有3个,即奈韦拉平、地拉韦啶、依非韦伦 [11,13] 。

逆转录酶抑制剂类药物虽然对HIV阳性有一定效果,可降低死亡率和机会性感染率,但都不能治愈艾滋病,并有严重的毒副反应,因此现在已很少单独使用。

4. HIV 蛋白酶抑制剂

在水解过程中,一个水分子被天冬氨酰残基的羧基活化,水分子中的氧原子亲核进攻要断裂的酰胺键的羰基,产生一个四面体型过渡中间体,然后分裂形成氨基和羧基化合物

[14] 。自1986年Kramer等首次报导HIV蛋白酶可作为潜在的艾滋病药物“靶标”以来,研究人员已开发了多种药物。目前已在临床广泛应用的HIV蛋白酶抑制剂有:沙奎那韦

(saquinavir1)、茚地那韦( indinavir2)、利托那韦(ritonavir3)、奈非那韦(nelfinavir4)、安普那韦(amprenavir5)和洛匹那韦( lopinavir6),其中洛匹那韦是和低剂量的利托那韦做成复合制剂,少量的利托那韦是用來抑制洛匹那韦的代谢以增加它在血液中的浓度,从而加强其抗HIV作用

[3,14] 。蛋白酶抑制剂的使用虽然降低了艾滋病的发病率和病死率,但不能清除或阻止病毒感染新的靶细胞,加之耐药毒株的常产生使得治疗尚需终生进行。长期使用这些蛋白酶抑制剂易产生明显的毒副作用和耐药性。脂代谢紊乱是多种副作用中最突出且最复杂的,病人出现高甘油三脂血症和高胆固醇血症、乳酸和血糖升高等。同时为避免服用期间尿结石的产生,应确保足够水化,建议患者日饮水1500mL以上 [14,15] 。

5.抑制 HIV 病毒的进入抑制剂

针对病毒进入细胞分子机制的每一步骤都有候选药物分子被发现并进入临床或临床前开发。HIV进入抑制剂可以阻断HIV病毒进入人体细胞,具有新的作用机制。联合应用不同种类药物的高效联合抗逆转录病毒治疗(HAART)能够阻断人类免疫缺陷病毒(HIV)的复制,明显降低艾滋病的发病率和死亡率。随着作用于HIV复制中不同环节的新抗HIV药物不断被开发研究,新一类的抗病毒药物HIV进入抑制剂(HIV entry inhibitors)成为了现在抗病毒研究中的一个热点。按其靶点分类,主要包括CD4和gp120抑制剂、辅助受体(通常是CCR5或CXCR4)抑制剂和gp41融合抑制剂 [16] 。

6.整合酶抑制剂

HIV-1的DNA整合到宿主细胞染色体的过程包括DNA剪切(3’-过程(3’-P))和接合两步反应。在逆转录之后,病毒cDNA首先在胞质中进行剪切。在整合的过程中,需要HIV-1整合酶和病毒cDNA的参与。整合酶识别病毒DNA长链末端重复序列的特殊位点[17]。整合酶是HIV DNA进入宿主基因中进行特殊的DNA重组反应的关键酶,对整合过程中的3′末端过程和链转移过程起重要的催化作用,而且人体内无其功能类似物,因而被认为是设计高效、低毒的抗HIV理想的药物靶点。目前已报道有许多化合物具有抑制整合酶的作用。

MK-0518,是第一个被批准用于治疗HIV-1感染的抗逆转录病毒的HIV整合酶抑制剂,也是目前唯一一个已经进入临床III期试验的抑制剂,对正在治疗并对其他药物类型耐药的病人体内抗病毒效力突出。Elvitegravir是另一种在试验中的整合酶抑制剂药物。HIV整合酶抑制剂与逆转录酶,蛋白酶抑制剂同时使用对抗病毒有协同作用。

7.疫苗

由于人免疫缺陷病毒 (human im-munodeficiency virus,HIV)(AIDS 病毒) 的特殊性,以及人们对 HIV 感染与免疫保护认识的不足,HIV/AIDS 疫苗至今尚未研制成功

[18]。继 2003 年以中和抗体为主的蛋白亚单位疫苗Ⅲ期和2007 年以细胞免疫为主的腺病毒重组疫苗Ⅱb 期临床无效后,2009年在泰国用蛋白亚单位和重组痘苗病毒联合免疫的Ⅲ期临床研究显示了一定保护效果,提示兼顾体液和细胞免疫是AIDS疫苗研究应重新考虑的策略。现有疫苗多是以产生中和抗体为其保护机理[19]。

8.总结

近年来研究人员已经积累了大量研发抗HIV药物的经验和教训,这对于今后这类药物的发展有着广泛而深远的影响。抗AIDS药物治疗的主要问题是耐药

变株的产生,其中非核苷类逆转录酶抑制剂最突出,其次是蛋白酶抑制剂,再者是核苷类逆转录酶抑制剂。目前已着重对耐药变株进行分子生物学的深入研究。为了解决以往药物的耐药性问题,寻求抗病毒效力强、毒性低、耐药位点改变、代谢动力学改善的新型抗HIV药物, 21世纪以来,研究人员的视线已集中到很多新的靶点上。近年来,抗HIV药物有了新的进展,一些新的蛋白酶和逆转录酶抑制剂即将上市,同时,基于新的作用机理的药物也在动物试验或不同的临床试验阶段中取得了良好的抗病毒效果,其中部分新化合物已进入临床前及临床研究阶段,与传统的抗艾滋病毒药物相比,它们具有药效明显,专一性强,不良反应低等优点。另外,目前有30多种艾滋病疫苗正在19个国家进行临床前或临床应用试验,随着科学的发展,人们对艾滋病研究的深入进行,不久的将来一定会有一系列高效低毒、小剂量、价格便宜、且不会产生耐药性的抗HIV药物问世,人类攻克艾滋病必将成为现实。

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讯,2010,21(3):419-423。

范文七:艾滋病最新进展

2014年艾滋病治疗最新进展

——HIV病毒首次从人体DNA中删除

艾滋病是人类大敌至今无法治愈,艾滋病治疗最新进展2014年有好消息传来,科学家首次从人体DNA中删除了HIV病毒,我们一起来看看这个振奋人心的消息。 一旦HIV病毒征服了人体细胞,那它就将永远存在于人体中。它将自己致命的基因组永久性的注入受害者的DNA中,使人们不得不一辈子接受痛苦的治疗。 但现在,历史上第一次,美国费城的研究人员们发现了一种可以彻底将HIV从人体细胞中删除的方法,即将他们‘剪切掉’。

天普大学医学院的研究小组称这个突破标志着人们首次成功尝试除掉人体细胞中潜在的HIV-1病毒,同时也可以治愈其他潜在感染。”这是我们迈向永久治愈艾滋病的重要一步,“天普大学神经科教授及主任,Kamel Khalili说道,“这是个令人激动的发现,但目前还没有完全准备好向大众普及,但这的确证明了我们正在往正确的方向发展。”

在一项发表在国家科学学术进程杂志的研究中,Khalili博士和他的同事详细描述了他们是如何使用分子工具除掉DNA中的HIV-1病毒的。他们将一种被称作核酸酶的DNA剪切酶和一种被称作指向核糖核酸的目标链结合,随后这个组合便会开始追捕并最终除掉HIV-1的病毒基因组。除掉之后,细胞的基因修复程序开始接管整个过程,将受损的两端焊接起来,从而得到了一个无病毒的细胞。 “由于HIV-1病毒无法被免疫系统清除,只有去除掉病毒才可治愈这种疾病。”Khalili博士补充道。而这些分子武器也可以当做疫苗使用,武装上核酸酶-核糖核酸的细胞已被证实不受HIV病毒的感染。

目前世界范围内已有3300万人感染上HIV病毒,其中美国便有超过100万名。100000人,意味着每665人中就有一名HIV患者。根据美国疾病控制预防中心的资料,每年都会有50000名美国人感染上HIV病毒。在英国,截止2013年感染HIV的人大概有

尽管高效抗逆转录病毒治疗在过去15年里控制住了发达国家中的HIV-1感染者,不过一旦治疗中断病毒便会重新活跃起来。“HIV-1的低级复制能力使病人更有可能随着年龄的增长而受到其他疾病的困扰,”Khalili博士说道,这其中便包括心肌病,一种弱化心脏肌肉的疾病,以及骨骼疾病,肾脏疾病以及神经失调。

范文八:艾滋病抗病毒治疗进展

抗感染药学AntiInfectPharm2012March;9(1)

MeijuanTian,等.艾滋病抗病毒治疗进展

·001·

・综述与论坛・

DOI:10.3969/j.issn.1672-7878.2012.01-001

网络出版时间:2012-1-1315:58

网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/32.1726.R.20120113.1558.001.html

艾滋病抗病毒治疗进展

TIANMei-juan1*1,朱传武2*2,GAOYong1

1

DivisionofInfectiousDiseases,SchoolofMedcine,CaseWesternReserveUniversity,Cleveland,Ohio44106,USA

2

苏州市第五人民医院,江苏苏州215007

【摘要】抗HIV药物的研发和应用为临床控制疾病的进展发挥了重要的作用。回顾了临床常用的抗HIV药物的

研发历史,综述了目前应用于临床的逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、病毒入胞抑制剂和整合酶抑制剂及其新产品的作用和机制,以及对HIV治疗的新思路和药物预防策略。

【关键词】艾滋病;抗HIV药物;高效抗逆转录病毒治疗;逆转录酶抑制剂;蛋白酶抑制剂;病毒入胞抑制剂;整合酶抑制剂【中图分类号】R512.91

【文献标志码】A

【文章编号】1672-7878(2012)01-001-004

UpdateonAnti-HIVTreatment

TIANMeijuan1*1,ZHUChuan-wu2*2,GAOYong1

1

DivisionofInfectiousDiseases,SchoolofMedcine,CaseWesternReserveUniversity,Cleveland,Ohio44106,USA

2

SuzhouNo.5People'sHospital,SuzhouJiangsu215007,China

ABSTRACTDevelopmentandapplicationofanti-HIVdrugshaveplayedanimportantroleincontrollingHIV/AIDS

disease.Theauthorsreviewedthehistoryofanti-HIVdrugdevelopment,andsummarizedthemechanismandeffectofreversetranscriptaseinhibitor,proteaseinhibitor,entryinhibitorandintegraseinhibitor,aswellasthenovelstrategiesonanti-HIVtreatmentandprevention.KEYWORDS

AIDS;anti-HIVdrug;HAART;reversetranscriptaseinhibitor;proteaseinhibitor;entryinhibitor;

[AntiInfectPharm,2012,9(1):001~004]

integraseinhibitor.

艾滋病(acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS)首例患者于1981年6月被确诊以来,AIDS病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)流行于全球,严重威胁着人类的健康[1]。2010年11月30日WHO、联合国儿童基金会和艾滋病规划署联合发布的《2011年全球应对艾滋病行动进展报告》显示,2010年底全球约3400万人携带HIV,94%的国家(报告的172个国家中162个)有国家级AIDS战略规划,世界各国对AIDS的治疗与预防日益重视(见http://www.un.org/chinese/News/fullstorynews.asp?NewsID=16740)。虽然在治疗AIDS药物及方法的研究方面取得了很大的进展,但是,迄今为至,仍未能成功研究出彻底清除患者体内HIV的方法

及其治疗药物,也未获得有效预防HIV感染的疫苗。笔者回顾了临床常用的抗HIV药物治疗方法,综述了现有抗逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、病毒入胞抑制剂和整合酶抑制剂及其新产品的作用和机制以及对抗体HIV治疗的新思路和药物预防策略。1

抗HIV药物研究回顾

在发现AIDS的最初几年,没有任何有效的抗HIV药物。进入AIDS阶段的患者的平均生存期仅为12月左右。齐多夫定(AZT)是第一个有效的抗HIV药物,于1987年被美国FDA批准上市,1988年开始广泛用于临床。该药属于核苷类抗逆转录酶抑制剂,

·002·

ISSN1672-7878/CN32-1726/RAntiInfectPharm抗感染药学2012March;9(1)www.aiph.org.cnE-mail:kgryx@126.comTel:86-512-65180291Fax:86-512-66607096

能显著地减低病毒载量和恢复CD4+淋巴细胞的数量。但是,在临床应用中,由于HIV极易出现耐药病(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韦(abacavir)、恩去他滨(emtric-毒株,因此治疗效果并不理想,AIDS患者的生命未能显著延长。直到20世纪90年代中期,由于非核苷类抗逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的研发成功,以及“鸡尾酒”疗法的提出,AIDS的治疗才有了根本性的改变。此疗法几乎可以彻底抑制HIV病毒复制,并使免疫系统的恢复变为可能,机会性感染和肿瘤发生的概率随之降低,从而大大降低了病死率,显著延缓了该疾病的进展,提高了患者的生活质量,使患者能长期存活。然而,尽管用于临床抗HIV药物已有20余种,由于HIV的高突变率和整合性,始终无法从感染者体内彻底清除HIV,患者必须终身服药,而且为了避免产生耐药性,常常至少选用3种不同药剂同时治疗。高效抗逆转录病毒治疗(HAART)方案的药物不良反应(ADR)复杂多样,其ADR包括恶心、腹泻、神经精神症状以及不适感。绝大多数抗HIV药物都会作用于人体的代谢途径(如脂肪代谢障碍)[2]

,并且与临床上经常使用的药物发生相互作

用。即使现在使用的药物ADR已经比过去明显减少,长时间多种药物治疗的使用依然给患者的身体健康带来较大的损害。另外,不少患者难以坚持长期服用多种药物,而停药常常意味着耐药性的产生和疾病的进展。为解决上述问题,含3种抗HIV的药物的Atripla(含有恩去他滨、替诺福韦和依非韦伦)已经研制成功[3]。这种药物可以提高患者的耐受性,减低长期服用产生的ADR。最后,在全球推广HAART疗法的一个最大的障碍就是昂贵的医药费用及繁复的疗效监测。

在进入21世纪后,病毒入胞抑制剂、整合酶抑制剂和合剂等的应用,以及药物代谢和药物相互作用的研究,导致HIV/AIDS治疗进入更准确的个性化阶段,真正地改善了AIDS患者的生活质量。2

临床常用的抗HIV药物

针对HIV复制周期的不同阶段,治疗HIV感染的药物可分为:2.1

逆转录酶抑制剂

HIV是逆转录病毒,其复制过程依赖1种独特的酶——逆转录酶,将病毒RNA逆转录为前病毒DNA。抗逆转录酶抑制剂能够有效抑制病毒复制,是临床上最早应用的抗HIV药物,其分类可分为核苷类和非核苷类两类。2.1.1

核苷类

目前临床常用的有齐多夫定

zidovudine)、地丹诺辛(didanosine)、扎西他滨

itabine)和富马酸替诺福韦(tenofovirdisoproxilfuma-rate),其中zidovudine是第一个上市的抗HIV药物,也是治疗AIDS的首选药。Zidovudine和stavudine是病毒核酸复制天然底物脱氧胸苷的类似物;Zal-citabine、lamivudine和emtricitabine是脱氧胞苷的类似物;Didanosine和tenofovirdisoproxilfumarate可视为脱氧腺苷的类似物;Abacavir可转换成鸟嘌呤类似物的三磷酸盐,是脱氧鸟苷的类似物。此类药物比天然底物更好地与逆转录酶结合,因而可以阻止HIV双链DNA合成,使HIV失去复制能力。

艾立西他槟(apricitabine)是2011年3月获得FDA批准的最新核苷类药物,和lamivudine、emtricitabine相似,同为脱氧胞苷的类似物。体外试验表明该药对于lamivudine和zidovudine耐药的HIV株有效,新近的研究表明apricitabine可引起K65R突变,导致对didanosine和tenofovirdiso-proxil)的耐药[4]。2.1.2

非核苷类

此类药物有依非韦伦(efavi-renz)、奈韦拉平(nevirapine)、地拉韦定(delavir-dine)和依曲韦润(etravirine),是特异性抑制HIV逆转录酶的化合物。它们直接与逆转录酶活性位点结合,造成酶蛋白构象改变,导致其失活。它们还能与细胞外如血浆中的逆转录酶结合,减少游离病毒毒粒逆转录。

立匹韦润(rilpivirine)是2011年5月获得FDA批准的最新的非核苷类药物,和etravirine同属第二代非核苷类药物。和其他的同类药物相比,rilpiv-irine的抑制病毒复制的效果更强,半衰期更长,而ADR较轻[5]。2.2

蛋白酶抑制剂

HIV蛋白在翻译合成以后需要蛋白酶切割以形成具有功能的蛋白质,蛋白酶抑制剂可有效阻止病毒前体蛋白的进一步加工处理,从而抑制HIV子代病毒的合成。目前用于临床的此类药物有沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(ampre-navir)、福司安普那(fosamprenavir)、洛匹那韦(lopi-navir)、安扎那韦(atazanavir)、替派那韦(tipranavir)和达如那韦(darunavir)。当HIV基因开始翻译时,首先合成Gag-Pol前体蛋白,蛋白酶将Gag-Pol前体蛋白切割分离,使之成为结构蛋白Gag和功能酶Pol。蛋白酶受抑制时,则无法形成有功能的蛋

((

ISSN1672-7878/CN32-1726/RAntiInfectPharm抗感染药学2012March;9(1)www.aiph.org.cnE-mail:kgryx@126.comTel:86-512-65180291Fax:86-512-66607096

·003·

白,因而无法合成新的具有感染性的HIV颗粒。2.3

病毒入胞抑制剂

HIV包膜蛋白gp120与CD4+细胞膜上CD4+

受体和辅助受体(CCR5或CXCR4)结合是HIV感染的第一步,入胞抑制剂可有效控制HIV进一步感染其他的靶细胞。该类抑制剂有两类,即CCR5辅助受体拟似物和融合抑制剂。目前用于临床的融合抑制剂为恩夫韦肽(enfuvirtide),CCR5辅助受体拟似物为麦瑞韦若克(maraviroc)。恩夫韦肽具有36个氨基酸的肽类化合物,可与HIV跨膜蛋白gp41相结合,使病毒与细胞膜融合所需要的构象改变,阻断病毒进入细胞而抑制感染[6]。

Maraviroc为小分子CCR5拮抗剂,可阻断HIVgp120和辅助受体CCR5结合,阻断HIV的侵染[7]。2007年8月,FDA批准maraviroc用于CCR5嗜性的耐药性HIV病毒,2009年11月批准用于未曾用过抗病毒药物的患者,具耐受性良好,阻断CCR5受体对免疫系统尚未发现有负面影响。2.4整合酶抑制剂

整合酶抑制剂阻断HIV整合酶的正常功能,该酶是插入到宿主细胞基因组中的整合前复合物的关键成分。整合酶为均一的二聚体,属多核苷酸转移酶类,并具有核酸内切酶的活性,其Asp64、Asp116和Glu152氨基酸残基高度保守,其中任何一个改变均使整合酶的活性丧失。

雷特格韦(raltegravir)于2007年10月获FDA批准进入临床用于出现多重耐药的患者;2009年7月被批准用于未曾用过抗病毒药物的患者。Raltegravir可抑制HIV整合酶活性,致使HIV前病毒基因组DNA不能插入宿主细胞基因内,因而不能进一步产生子代病毒。患者对该药的耐受性良好,在为期96周的二期临床试验中没有患者中途停药[8]。2.5合剂类

此类药品包括核苷类抗逆转录酶抑制剂合剂——双汰芝(combivir,齐多夫定+拉米夫定)、三协唯(trizivir,拉米夫定+齐多夫定+阿巴卡韦)、曲凡达(truvada,富马酸替诺福韦+恩去他滨)和依帕徐康(epzicom,阿巴卡韦+拉米夫定);非核苷类抗逆转录酶抑制剂合剂——阿曲派拉(atripla,依非韦伦+富马酸替诺福韦+恩去他滨),以及蛋白酶抑制剂合剂——克拉曲拉(kaletra,洛匹那韦+利托那韦)。3AIDS治疗新思路、新成果3.1

原病毒的激活

完全从患者体内清除HIV最大的阻碍是整合

入细胞基因组的原病毒的存在,其常处于潜伏状态,无法被人类免疫系统识别,从而无法清除。所以,研究者希望通过药剂激活它从而杀死它;组蛋白去乙酰酶抑制剂,常用来治疗淋巴瘤,能够激活HIV原病毒[9],其安全性已得到验证。目前研究中的组蛋白去乙酰酶抑制剂有:丁酸钠、曲古抑菌素A、SAHA、oxamflatin、丙戊酸等,其中丙戊酸是唯一应用于临床实验的药剂[10]。DNA甲基化抑制剂,这类药物常用来治疗癌症和骨髓增生异常综合征(myelo-dysplasticsyndromes,MDS)。地西他滨(decitabine)是1种治疗MDS的DNA甲基化抑制剂可以激活原病毒,尤其在和组蛋白去乙酰酶抑制剂联合应用时[11]。白介素-7(IL-7)由体内自然产生,在正常条件下,具有促进HIV入侵的T-细胞的发育和增值。最近研究显示白介素-7能促进AIDS患者体内的病毒RNA含量上升,显示其能激活潜伏的原病毒,但是,后续抗病毒治疗能否完全清除病毒仍有待观察,该药剂目前正在临床II期实验中[12]。但是值得注意的是,长时间应用这种激活病毒复制的药剂是否会激活癌基因,导致癌症的产生,须要实验验证。3.2

基因治疗

基因治疗最有名的是“柏林患者”,他移植了一个可以产生不感染HIV的CCR5受体的T-细胞的骨髓,从而在45月中没有检测到病毒。而在Ⅰ期临床试验中,AIDS患者接受不含CCR5的细胞,虽然未能清除病毒,但使CD4+细胞数量显著上升见

http://www.hivandhepatitis.com/2011_confer-ence/croi2011/docs/0304_2010a.html)。基因治疗由于插入外源基因,存在致癌的危险。3.3

预防感染用药策略

联合国AIDS规划署近日在日内瓦发布公报称,最新研究表明,未感染HIV者服用抗逆转录病毒药物可大幅降低在异性性交中感染HIV的风险。该公报称,美国华盛顿大学国际临床研究中心在肯尼亚和乌干达两国将4578对双方中有一人已感染HIV病毒的伴侣分为三组,即抗逆转录病毒药物——tenofo-vir组、tenofovir与emtricitabine合剂组、安慰剂组;前两组较安慰剂组感染HIV的概率分别低62%和73%(http://depts.washington.edu/astda/resources/PrEP_PressRelease-UW_13Jul2011.pdf)。美国疾病控制中心(USCDC)在博茨瓦纳1200名异性恋男女中也进行了同样的实验,未感染HIV者服用tenofo-vir与emtricitabine合剂,感染HIV的概率降低63%(http://www.cdc.gov/nchhstp/newsroom/PrEPHetero-

·004·

ISSN1672-7878/CN32-1726/RAntiInfectPharm抗感染药学2012March;9(1)www.aiph.org.cnE-mail:kgryx@126.comTel:86-512-65180291Fax:86-512-66607096

sexuals.html)。这样的结果和临床实验CAPRISA

[13]

004trial(tenofovir的临床实验)、iPrEXtrial(tenofo-

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HIV-infectedpatients[J].Immunotherapy,2010,2:755.(收稿日期:2011-11-18

修回日期:2011-12-06)

(责任编辑:丁龙其)

vir与emtricitabine合剂在男同性恋人

[14]群的临床实验)和HPTN052trial(病程早期抗逆

转录病毒治疗)的结果相似(http://www.hptn.org/web%20documents/PressReleases/HPTN052PressRe-leaseFINAL5_12_118am.pdf)。这是抗AIDS斗争的重要突破。

然而,值得强调的是,由于对HIV了解和检测手段的不足,因而无法准确地衡量“治愈”这个名词的标准,即使在患者体内检测不到HIV,也不能说明该患者已被治愈;其次,缺乏动物模型,也对治疗药物的研发造成了障碍,猿猴免疫缺损病毒(simi-animmunodeficiencyvirus,SIV)在猴子体内的感染和清除依然只能说“接近”HIV在人体内的相应过程。因此,药物的研发更需要在志愿者中临床实验的数据支持。4

结语

虽然近年来在AIDS治疗的药物和方法上取得了很大的进步,但是,如何降低患者治疗药物费用负担,减小ADR,药物间相互拮抗作用仍是今后研究的重点。研发1种抗HIV更加有效、ADR更小的新药以及探索抗逆转录病毒药物的治疗性疫苗也依然是抗HIV药物研发的主要方向。

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《抗感染药学》编辑部

范文九:艾滋病的研究及治疗进展

江苏药学与临床研究 2004年第12卷第1期

艾滋病的研究及治疗进展

马爱华 苏 华 陆晓和*

南京军区南京总医院 (南京 210002)

摘 要:艾滋病自1981年被认识以来,全球感染艾滋病病毒人数增长非常迅猛,人类免疫缺陷病毒(HIV)侵蚀人体后果之严重,受到人们的深切关注。作者从艾滋病的临床表现、诊断、预防、治疗等方面对艾滋病的研究和治疗做一综述。

关键词:艾滋病;人类免疫缺陷病毒

中图分类号 R97817 文献标识码 A 文章编号 1007-306(2004)01-10-04

ProgressinResearchandTherapyofAIDS

MaA-ihua,SuHua,LuXiao-he

DepartmentofPharmacy,NanjingGeneralHospitalofNanjingCommand (Nanjing 210002)

Abstract:TherehasbeenarapidincreaseinthenumberofpeoplewhowereinfectedbyvirusofAIDSsinceitwasknownin1981.Re-cently,peopleareveryconcerningovertheseriousnessofHIVinfection.ThisarticlereviewedthecurrentknowledgeabouttheresearchandtherapeuticprogressofAIDS,especiallyonitsclinicsymptom,diagnose,preventionandtherapy.

KeyWords:AIDs;HIV

艾滋病是获得性免疫缺陷综合征(AcquiredIm-munodeficiencySyndrome,AIDS),1981年才被认识,是一种新的性传播疾病,1982年被正式定名,1983年发现其病原体)))人类免疫缺陷病毒(HumanIm-munodeficiencyVirus,HIV)。最新报道,全球感染艾滋病病毒的总人数已高达6000多万(其中2000多万已死亡)。特别是非洲地区,AIDS已成为头号杀手。据报道目前我国实际有100多万艾滋病患者及其感染者。艾滋病在全世界猖獗流行,给人类带来巨大灾难,为防止艾滋病在世界范围内继续肆虐,各国不得不掀起抗/艾0狂潮。1 艾滋病的临床表现

HIV是一种逆转录病毒,属RNA病毒,是一种嗜T细胞和嗜神经细胞病毒,侵入人体后选择性地攻击CD4+细胞(T辅助细胞)、脑组织细胞、脊髓细胞和周围神经细胞。人体感染HIV后经窗口期、潜伏期,经历一个发生发展、最后死亡的过程,称为HIV感染的自然史,临床上分为急性期、无症状期、艾滋病前期、艾滋病期四个阶段。当HIV胞内大量生长繁殖,使

CD4+

在CD4+

细胞大量坏死时,则发

[1]

而导致一系列临床表现。

HIV感染者皮肤表现高达90%。皮损可分为三大类:感染、炎症性皮肤病和肿瘤。主要有急性HIV皮疹、口腔毛状粘膜白斑、脂溢性皮炎、银屑病、毛细血管扩张症、卡波西肉瘤及各种感染。肺部常见卡氏肺囊虫肺炎及淋巴细胞间质性肺炎;消化道可见口腔、食管、肛周念珠菌病、肠道细胞感染(沙门氏菌、志贺菌等)、病毒(巨细胞病毒)、原虫(隐孢子虫属)等感染;20%~40%出现神经系统病变;内分泌紊乱;艾滋相关肾病及弥漫性肾小球膜增生;CD4T淋巴细胞数量和功能的降低,出现贫血,网织红细胞普遍下降,但红细胞形态正常;视网膜的棉絮样点状渗出,显示视网膜灶状出血。2 我国艾滋病病例诊断

HIV感染者:受检血清初筛试验,如酶联免疫吸附试验(ELISA)、免疫酶法或间接免疫荧光试验(IF)等方法检查阳性,再经确证试验,如蛋白印迹法(Westemblottest)复核确证者。

AIDS确诊标准:

艾滋病病毒抗体阳性,又具有下述任何一项者,可确诊为艾滋病:¹近期内(3~6个月)体重减轻10%以上,且持续发热达38e或持续腹泻(每日达3~5次)一个月以上;º卡氏肺囊虫肺炎(PCP);»

+

生细胞免疫缺陷,自身稳定和免疫监视功能丧失,从

*

本文经陆晓和教授审校

Kaposi肉瘤(KS);¼明显的霉菌或其它条件致病菌感染。

若HIV抗体阳性者体重减轻、发热、腹泻症状接近上述标准且具以下任何一项时,也可确诊为艾滋病:¹CD4/CD8淋巴细胞计数比值

目前全球绝大部分青少年对艾滋病危害性的认识严重不足,非常缺乏有关艾滋病病毒传播以及如何预防艾滋病等方面的知识,亟待加强宣传教育。在西班牙举行的第14届世界艾滋病大会将主题定为/知识与行动承诺0,其目的之一就是普及艾滋病预防知识,增强人们的预防意识。

艾滋病传播途径主要有3种:性传播、血液传播和母婴传播。

性传播 性自由的生活方式、婚前和婚外性行为是艾滋病、性病得以迅速传播的温床。卖淫、嫖娼等活动是艾滋病、性病传播的重要危险行为。正确使用质量合格的安全套可以有效减少感染艾滋病、性病的危险。另外,树立健康积极的恋爱、婚姻、家庭及性观念也是预防和控制艾滋病传播的治本之路。

血液传播 应尽量避免不必要的输血和注射,使用血浆代用品和自身血液是安全用血的措施之一。必须输血也应是经过检查合格的。不共用注射器、使用清洁注射器或消毒过的注射器,可以有效地减少吸毒传播艾滋病的危害。截止2001年12月31日,广东省累计报告艾滋病病毒感染者2711例,其中8113%,是因静脉吸毒(共用针具)而感染。

母婴传播 目前,在西方阻断母婴传播的有效方法是在分娩前或分娩期间准确地使用药物,采用剖腹产、停止母乳喂养。因为有研究表明,婴儿在母亲子宫内被感染的机率只有5%,但85%会在出生过程中由于母亲阴道内存在的病毒而被感染。另一个被感染的途径是母乳,母乳喂养可增加25%~35%的危险性。

另外,避免与别人共用牙刷、剃须刀、毛巾、浴巾等也是必要的。4 艾滋病的治疗

艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒感染引起

的慢性、致死性传染病。人体免疫缺陷病毒HIV-1是引起全球AIDS流行的病原,其具有高效复制和快速变异的特性,因此有最大的适应能力,来逃脱机体

的免疫监护,使预防和治疗更加困难[3]。411 常规治疗药物

HIV复制所需3种酶分别是:整合酶、逆转录酶、蛋白酶。

目前已有15个化合物被美国FDA批准为抗艾滋病毒(HIV)感染的治疗药物,这些药物主要是针对HIV复制过程的关键酶)))逆转录酶及蛋白酶。

逆转录酶抑制剂 HIV-RNA进入靶细胞后,首先需要在逆转录酶作用下转化为DNA。逆转录酶抑制剂能够抑制逆转录酶的活性,以及通过阻断HIV生命周期的早期阶段,以达到降低病毒复制的目的。它又可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。尽管它们的作用靶位都是HIV逆转录酶,但是实际上这是两类完全不同的药物。NRTI有6个:Zidovudine(AZT),Didanosine(ddI),Zalcitabine(ddC),Stavudine(d4T),Lamivudine(3TC),Abacavir(ABC);NNRTI有3个:Nevirapine(NVP),Delavirdine(DLV),Efavirenz(EFV)。

蛋白酶抑制剂(PI) cDNA在整合酶的作用下,与宿主细胞的染色体整合,经一系列的复杂过程,制造出病毒前体蛋白,再由蛋白酶的切割,然后进一步完善病毒结构,使之形成有功能的完全病毒。PI通过对蛋白酶的抑制作用,从而抑制了病毒的复制。蛋白酶抑制剂则作用于HIV复制的后一阶段。PI有6个:Saquinavir、Indinavir,Ritonavir、Nelfinavir、Am--8]prenavir[4、Lopinavir[13]。

-10]

此外,Adefovir[9及耐酸且不易产生HIV抗药

性的氟双脱氧腺苷(F-ddA)[11]也具有较强的抗HIV作用,可望获准上市并用于临床。412 联合疗法

1987年,有人开始使用核苷类药物AZT(叠氮胸苷)治疗艾滋病,但单用效果不佳;1994年推出了蛋白酶抑制剂类药;1995年美籍华裔科学家何大一教授首先提出了联合疗法)))高效抗逆转录病毒治疗(HAART),亦称鸡尾酒疗法,开创了艾滋病药物治疗的里程碑。HAART能同时抑制HIV-1复制过程的多个环节,具有最大限度的降低HIV抗药性,高效抑制HIV复制,提高患者生活质量或存活率,显著降低母婴垂直传播的危险性等优点[11]。其给药方案包括:2NRTIs+1PI;2PIs+1NRTI;2NRTIs+1NNRTI及3NRTIs。

1995年以前艾滋病在中国的治疗仅仅是针对并发症的治疗。

中国疾病预防与控制中心将除价格以外的所有因素都考虑在内,根据我国目前可以得到和即将得到的药物和临床实验数据,对未经抗逆转录病毒治疗和经过有限治疗的成人和青少年HIV/AIDS患者提供了用药指导。将其分为强力推荐、可替换的推荐和不推荐并且应避免的三类方案

[12]

地降低药价,使尽量多的病人能够接受正规的治疗。最为典型的是泰国、巴西、南非等国家,它们的尝试使得近3年的艾滋病传染率和发病率明显下降。

我国东北制药厂成功开发了齐多拉定,上海迪赛诺生物医药有限公司已将抗艾滋病仿制新药去羟肌苷及其制剂投产,另外3种)))司他夫定、齐多夫定及奈伟拉平,也已进入国家药监局的受理审批阶段。41313 艾滋病药物的耐药性 抗HIV药物能有效地抑制HIV敏感株的复制,使血浆中的病毒RNA拷贝数迅速下降,改善患者体征。但使用每种抗HIV药物后,在长短不一的时间内,一般都会产生HIV

。见表1。

表1 HIV感染者开始抗逆转录病毒治疗的方案

(抗病毒用药可以从A和B列各选一种,药物排列按字母顺序,非用药主次)

A列

强力推荐

EfavirenzIndinavir

Nelfinavir

Ritonavir+IndinavirRitonavir+Lopinavir

Ritonavir+Saquinavir(软或硬胶囊)

可替换的推荐方案Abacavir

AmprenavirDelavirdine

Nelfinavir+Saquinavir(软胶囊)Nevirapine

RitonavirSaquinavir(软胶囊)

不推荐 数据不足

羟基尿和其它抗病毒药物的组合Ritonavir+AmprenavirRitonavir+Nelfinavir

不推荐并且应避免单一用药,不管A或B列

Saquinavir(硬胶囊)

B列d4T+ddId4T+3TCAZT+ddIAZT+3TC

耐药株。有些HIV耐药株还可出现交叉耐药性,即对一种药物有抗药性,对其它药物也有抗药性。HIV耐药的机制是由于抗HIV药物作用靶点发生点突变,改变了某些氨基酸而引起。

1999年美国研究核苷类逆转录酶抑制物的耐药性已高达70%,而非核苷类逆转录酶抑制药物的

ddI+3ICAZT+ddC

耐药性为31%,蛋白酶抑制剂的耐药性为41%,这仅仅是HAART临床应用4~5年后的调查数据。

虽然目前HIV药物的开发是热点,有超过100种以上的药物在处于Ò~Ó期临床研究中,但真正上市使用的只有10余种。一旦发生耐药,且有可能是交叉耐药的出现,就会使得可供选择的药物大大减少。对单一病人来说,是对其个体治疗的不利;对

d4T+AZTddC+ddIddC+d4TddC+3TC

整个社会来说,耐药菌株在人群中的广泛流行,对人类健康的破坏是不可估量的。414 抗艾滋病药物的研究发展方向

41411 治疗性艾滋病疫苗 目前的药物对身体内已释放出的病毒有效,但不能根治,原因在于这些药物不能触及细胞内、淋巴瘤和脑脊液内的病毒和处于静止期的病毒,而疫苗能激发细胞活化,释放出抗病毒因子,最终杀死病毒。许多国家为此投入大量人力、物力、财力,来研制抗艾滋病疫苗。HIV-1GP120蛋白疫苗的临床Ó期试验正在泰国进行;以减活的金丝雀豆病毒为载体的HIV-1疫苗在非洲乌干达进行首次试验[15];日本国立感染研究所研究的疫苗在猴子身上的实验已获成功;根据流行的艾滋病病毒株,我国正在研究的艾滋病疫苗有5种类型,分别为VLP、DNA疫苗、活载体疫苗(疫苗病毒及腺病毒载体)、P24蛋白、EIAV。已经分别完成了小动物免疫学试验、分子克隆、基因改组和病毒重组、毒株的序列分析和专利申请及比较研究阶段。

41412 新的抗艾滋病药物 其一为HIV与CD4+细胞融合抑制剂 如T-20,是由36个氨基酸组成的线

413 艾滋病治疗药物的社会因素

41311 治疗费用 联合用药可有效的减少外周淋巴细胞及组织中的病毒量。单用HAART完全从体内消除HIV需要10~60年的时间

[14]

,这种治疗的

费用是昂贵的,每年需12000美元左右。

专家预计中国需要治疗的艾滋病人为20万人,他们现在和不久的将来都会面临治疗用药的问题,也不得不面对艾滋病昂贵的治疗费用。虽经政府努力谈判使药费降价,我国目前病人每年仍需支付4~5万元左右,这对需要长期、甚至是终身用药的艾滋病人来说,是难以承受的。

41312 仿制药的开发 艾滋病药物的/天价0和急剧增加、经济能力低下,但又急需治疗的病人群,迫使一些国家采取非常规的方法,出台一系列有利于艾滋病药物开发与生产的政策,仿制、甚至是违规生产这些药物,加快自主生产药物的能力,以最大限度

性肽,抑制HIV与宿主细胞的融合。临床试验结果显示该药具有强大的抗病毒功效,特别是对逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂耐药病人。另外,该类药物还有甘露糖特异的植物凝集素、三萜类衍生物、杆菌肽、二硫化合物异构酶[16]。其二为HIV进入胞内,脱壳后,RNA逆转录形成的双链DNA转运到核内。在整合酶作用下,整合到宿主细胞DNA基因组中。整合酶是极具潜力的抗HIV药物作用靶点。核糖体失活蛋白(RIPs)的MAP30、GAP31具有抑制整合酶活性作用。另外,氯奎、阿霉素、阿的平及L-菊苣酸能显著地抑制HIV-1的复制,它们的作用靶点就是整合酶

[16]

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整合酶抑制剂的产生将为抗艾滋病毒治疗开创一种新的方法。

41413 中药及天然药物方面研究 当前临床用抗AIDS药物均为化学合成药,毒副作用大,易产生耐药性。充分发挥我国传统医药及资源的优势,从中草药及其它天然资源中寻找新的抗AIDS药物或先导化合物的研究,是当前国内外抗HIV新药研制中的重要研究方向。

对万余种植物进行筛选,发现70余种化合物在体外具有抗HIV活性,包括萜类、黄酮类化合物、多糖、香豆素类化合物、鞣酸、植物凝集素、肽类和生物碱。它们通过竞争性和非竞争性抑制逆转录酶、蛋白酶活性以及干扰病毒进入细胞来抑制病毒的复制。其中最成功的有两个系列:一是将从台湾棒花赤楠Syzyigiumclaviflorum所分得的betulinicacid,加以结构改造成三萜类衍生物DSB和DSD;另一类是由北美前胡Lomatiumsuksdorfii或山独活Angelicamorii中分出的suksdorfin,加以改造的coumarin衍生物DCK及4-methylDCK。它们均具有极强抑制HIV复制的活性,其程度远超过抗AIDS的首选药物AZT[17,18]。

这些种植物中,60余种为我国的中药,如:野菊花、槟榔、白头翁、牛蒡子、紫花地丁、夏枯草、一见喜、黄连、穿心莲、紫草、马钱子、雷公藤等[16]。另外,许多复方制剂如柴胡汤、/公明抗-HIV0注射液、高欣908口服液、乾坤宁胶囊、双黄连粉针剂

[19,20]

等,在临床上

治疗艾滋病人,均取得了可喜的成绩。还有,许多中药在增强机体免疫功能、解毒方面,有强大优势,如人参汤、克艾可、康滋胶囊、生麦饮、六君子汤、归脾汤、补中益气汤、爱滋宁、秘灵王、生命泉等[19,20]均能使病人免疫功能得到改善,研制与抗AIDS药物协同的中药免疫增强剂也是一大研究方向。

(收稿日期:2003-07-21)

范文十:艾滋病治疗研究进展

艾滋病治疗研究进展 院系:数学系 姓名:周立超 班级:2013级金融与财务外包1班 学号:2013065147 自1970年人类出现首例爱滋病感染以来,艾滋病以惊人的速度在全球的迅速蔓延传播,,人类正受到艾滋病病毒的严峻挑战,对人类构成了严重的威胁。但是,科学家自始至终从没有放弃对艾滋病治疗的研究,并通过各种方法和手段,包括抗病毒疗法、治疗性疫苗和基因治疗,还有我国传统的中医治疗,都很有可能成为治疗爱滋病的有效手段,我相信在不久的将来人类必将战胜这个“世纪之病”。

【关键词】:爱滋病,抗病毒、疫苗、基因和中医治疗 这篇文章通过对这些方法和手段的详细介绍,来让人们更加深入 的了解爱滋病病毒是通过什么方法和手段来侵入人体T细胞,破坏人体免疫系统,以及我们可以通过什么方法和手段来阻止艾滋病病毒的侵入,来达到预防和治疗爱滋病的目的。

1 抗病毒治疗

抗病毒治疗法又叫“鸡尾酒疗法”, 现称为“高效抗逆转录病毒疗法”, 【包括“ 逆转录酶抑制”、“蛋白酶抑制” 以及“融合酶抑制”这三种疗法。下面将作详细介绍。

1.1 逆转录酶抑制剂[1、2、3]

逆转录酶抑制剂包括“核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)”

和“非核 苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)”,其中NRTIs

通过对阻断病毒RNA基因的逆转录,即阻断病毒的双

股DNA的形成,使病毒失去复制的模板。此类药物首

先进入被感染的细胞,然后结合到病毒DNA链的3ˊ

末端,则病毒不能再进行5ˊ到3ˊ磷酸二酯键的结

合,竞争性抑制艾滋病病毒逆转录酶活性,可导致未

成熟的DNA链合成终结,从而使病毒复制受到抑制。

这些药物包括齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司坦

夫定、拉米夫定、阿巴卡韦等,但这些药物也有一定

的耐药性,主要包括逆转录酶对底物的识别机制及对

核苷(酸)类抑制剂的切除反应,并且核糖核酸酶氨活性

对耐药性的产生也有一定的影响。而NNRTIs 是一类

在结构上差异很大,但作用机制相似的化合物。NNRTIs

能与HIV-1 RT特异性结合,结合位点与底物结合位

点不在同一位置,因此NNRTIs对RT的抑制为非竞争

性抑制。NNRTIs对细胞的毒性很小,而且在极低的浓

度时也能抑制HIV-1的复制。这些天然药物主要包括

nevirapine,delavirdine 和efavirenz,但这些药物容易

使HIV 1RT产生突变,因为HIV-1 RT的NNRTIs结合

部位周围氨基酸残基很容易产生突变,形成抗性,因

而限制了NNRTIs抗病毒潜力的发挥。

1.2 蛋白酶抑制[4]

蛋白酶根据其作用机制不同分为4种:丝氨酸蛋白酶、

半胱氨 酸蛋白酶,金属蛋白酶和天冬氨酰基蛋白酶。

而HIV蛋白酶属于天冬氨酰基蛋白酶,是由含99个氨

基酸的多肽链形成的C 2 对称的均二聚体,其天然产

物包括浅蓝菌素、锌和利用体外药物模型筛选的天然

产物, 利用体外药物模型筛选的天然产物一直是药物

或其前导物的主要来源,其以短肽为底物作酶促反应,

然后根据底物的有无标记和标记物的特点分别进行

HPLC、放射性、荧光分析或ELISA检测,从而可以得

到一些有抑制HIV蛋白酶活性的物质。除此之外还有

以以底物为基础设计的HIV蛋白酶抑制、还原酰胺、

次磷酸酯、α,α-二氟酮等HIV蛋白酶抑制剂。这些

酶的特异性裂解活性对该病毒复制周期正常运转和病

毒毒粒成熟至关重要,是病毒复制必需的酶,可以作

为抗HIV的药物靶点 。

1.3 融合酶抑制剂[5]

众所周知,HIV主要有两个亚型(HIV-1HE HIV-2),其

中HIV -1表面的糖蛋白 gp160在病毒与细胞融合过程

中起重要作用。gp160 首先在细胞蛋白酶催化作用下

裂解为gp120和gp41两个功能片段,gp120的主要功

能是与辅助T淋巴细胞、巨噬细胞及树突状细胞表面

的CD4蛋白及趋化因子周倜结合,引发病毒与细胞的

粘附作用。现可设计的多肽类细胞融合酶抑制剂可阻

断gp160的裂解,封闭gp120和gp41或抑制其相应

受体和辅助受体的活性,即可达到抑制病毒与细胞融

合的目的。由于逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制的一些

毒副禁忌证,而且融合 酶抑制剂分子量小、结构简单、

生物毒性低和作用效果明显等优点,现已成为成为继

逆转录酶、蛋白酶、整合酶作用靶点之后又一个新型

的药物靶点,为抗AIDS药物的开发与研究开辟了一个

崭新的领域。

2 爱滋病疫苗 从疫苗的存在形式上看,可供选择的HIV候选疫苗包括

下列几种:

传统疫苗(灭活疫苗和减毒活疫苗)、合成肽和蛋白亚

单位疫苗、DNA疫苗以及载体疫苗。

2.1 传统疫苗 [6]

传统疫苗包括灭活疫苗和减毒活疫苗,其中灭活疫苗

是HIV 病毒经灭活处理,使其失去感染性但保留免疫

原性而制得的疫苗。其优点是以完整的病原体颗粒同

机体的免疫系统发生相互作用,产生的免疫应答强而

全面,且制备简单。但研制较困难。原因是灭活过程

不安全,且灭活后病毒的核酸仍完整,另外培养成本

一也很高。所以目前灭活疫苗一般只用于HIV感染者。

而减毒活疫苗是将HIV在体外或动物体内内长期传代,也可用人工方法讲一些重要基因去除缺失或造成功能

丧失,使其失去致病性,但其制备方法也难保安全性,

目前仍处于研究状态。

2.2 合成肽和蛋白亚单位疫苗

合成多肽疫苗是运用肽合成技术制备的一种高纯度

制品。肽 合成技术在确定HIV蛋白的功能区和定位抗

原决定簇过程中发挥了重要作用,能刺激人体免疫反

应,可通过化学反应制备,目前也处于研究之中。蛋

白亚单位疫苗可用细胞系或酵母重组表达出具有HIV

膜蛋白基因的HIV疫苗,但其引起的体液免疫对病人

体内分离的临床毒株无效或效果差,所以目前研究的

目标主要集中于提高已确定的膜蛋白上存在的保守中

和表位的免疫原性。

2.3 DNA疫苗

它是一种直接将编码某种蛋白的外源基因导入人体和

动物体内,借机体的细胞表达出模仿真病原体抗原的

一种疫苗。DNA疫苗得益于基因工程技术,属于基因

治疗的中的一种,下面是基因治疗将做详细介绍。

2.4 载体疫苗

载体疫苗是以病毒或细菌作为载体来表达外源免疫基

因的 疫苗。而HIV载体疫苗包括豆苗病毒、腺病毒、

脊髓灰质炎病毒和卡介苗等。其中豆苗病毒和卡介苗

属于复制缺陷型疫苗,一般认为复制缺陷型安全性较

好但其免疫原性不够强,其诱导能力差,免疫不持久,

这些问题有待克服。尽管爱滋病疫苗研究已取得了较

大进展,但还未在临床试验中真 正能起保护作用的疫

苗,艾滋病疫苗仍面临着前所未有的挑战。现国际间

已加强了合作,并探讨吸引和企业参与HIV疫苗研究

新机制,而我国也把研制艾滋病疫苗当作国家重点支

持项目,把攻克艾滋病疫苗做出中国应有的贡献。 3 基因治疗

基因治疗是将抗病毒基因导入患者的细胞内,赋予患

者新的抗病机能,它包括目的基因的选择与克隆、载

体的构建与包装及受体的选择与转入等。

3.1 抗HIV基因[7、8]

现研究最多的抗-HIV基因是反义核酸和核酶,其中反

义核酸反义 核酸是互补于mRNA的RNA或DNA,在

细胞内形成部分双链,阻碍mRNA的剪接、运送和翻

译,降低mRNA的稳定性,从而影响基因的构成。有

一些科学家做了相关抑制HIV实验,但由于受调控水

平的限制或者由于反义RNA量的不足,而导致失败,

但现最需解决的问题是反义核酸的专一性和进入靶细

胞之前的降解。核酶是一种具有核酸内切酶活性的

RNA分子,可特异性地切割靶RNA序列。它最初由

Haseloff在研究烟草病毒时发现的,迄今,人们发现

的核酶有六种类型,但从结构上看主要分为" 两大类:

锤头状核酶和发夹状核酶。核酶的优点是序列特异性;

不编码蛋白质,无免疫原性;可以重复使用。使其在

基因治疗领域中倍受青睐,其研究进展也相当迅速。

但核酶的稳定性较低,生理条件下反应速度缓慢是其

用于抗-HIV的不足之处,同时对它在机体内是怎样被

转录的和转录后抗RNase的能力还需做进一步的探索。

3.2 基因疫苗 [9] 与传统疫苗相比,DNA疫苗具有制备简单、可塑性大、

生 产工艺简单、成本低等优点。但其最大的优点在于

疫苗抗原可以在人体靶细胞内天然表达。科学家曾经

用人猿做过试验,方法是肌内接种100μg质粒pm160,

产生了高滴度的抗体,该抗体在体外能中和HIV-1的

感染。接种后T淋巴细胞明显增殖。证明了类人猿能

通过接种质粒pm160产生非常强的特异性CTL应答,

所有的类人猿都有不同程度的抗感染能力,其中一组

取得了100%的抗感染力。此结果说明DNA疫苗接种

技术不仅可预防艾滋病,同时可产生T杀伤细胞清除

体内的感染病毒细胞以达到治愈的目的。但目前DNA

疫苗的出现才在近几年出现,出现的问题还需

进一步观察。 4 中医治疗艾滋病[10]

4.1 研究发现,一些中药能够以HIV复制生命周期中的不同阶段为靶点而干扰HIV复制,包括吸附、融合、逆转 录、整合、转录、翻译、释放、组装、成熟(在蛋白酶作用下将新生成的多肽链切割成组装 具有感染力新病毒所需要的片段),从而抑制HIV在体内的增殖。如黄连、紫草、丹参、五味子、黄芩、天花粉、甘草和姜黄等有抑制HIV逆转录酶活性的作用;乌梅、石榴皮、鸦胆子、黄芩、槐花、蒲公英、射干、知母、黄连、淫羊藿、白花蛇舌草、黄柏、桔梗和牡丹皮等可抑制HIV蛋白酶活性;还有一些中药能够提高机体免疫。现这篇文章我将介绍几种中药抗HIV作用机制。

4.2 甘草 甘草有很强的抵抗病毒的作用,其主要抗病毒活性成分为 甘草酸。日本学者、Sasaki H、Takei M等人实验发现,甘草酸可抑制HIV的复制。其作用机制是甘草酸能够阻断HIV与宿主细胞表面辅助受体CCR5

CX.CR4的结合,通过抑制酪蛋白激酶2对HIV逆转录酶和蛋白酶的磷酸化而抑制这2种酶的活性-5I6]。

据报导,甘草酸还可通过抑制NF和LT的结合而抑制LTR所调节基因的表达,阻断HIV基因的转录 。

4.3 黄芩 先研究证明黄芩的抗HIV作用主要归功于其活性成分黄芩苷和黄芩素。黄芩苷可抑制T细胞C8166中HIV的复制和在浓度200g/ml抑制重组HIV逆转录酶活性。而黄芩中的另外一种活性成分黄芩素,当浓度为2s/ml时,可抑制HIV逆转录酶活性达90%以上,而且黄芩素能够与HIV整合酶催化核心区的疏水区域结合,从而引起整合酶构象发生变化失去活性

4.4 天花粉 天花粉具有清热泻火、生津止渴和消肿排脓的功效,其含有的一 种蛋白质,叫核糖体失活蛋白,即天花粉蛋白(TCS),可抑制被感染的淋巴细胞和单核巨噬细胞中HIV的复制。 5 结语[11] 综上所述,AIDS 作为一个世界难题, 各国学者在不断的探索其治疗方法, 其中HIV的基因治疗是最令人瞩目最有可能在未来成为治疗艾滋病的利器,因为像抗病毒治疗存在治疗费用过高,副作用大,且不能根治令不少患者望而却步,抗病毒药物的综合治疗在于杀死艾滋病病毒,而基因则通过基因改造的方法,讲基

因治疗载体打入人体细胞,使人体细胞获得对抗艾滋病病毒的能力,且安全有效。不过我国的中医治疗也是未来治疗的好方法,针对机体的整体状况辨证论治, 通过增强机体免疫功能, 抑制H IV 病毒, 从而减轻和缓解临床症状, 延长患者生存期, 达到带病生存的目的;我们可以在实践中探索攻克这一世界顽疾的方法。