癌基因和抑癌基因

原癌基因和抑癌基因

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范文一:癌基因、抑癌基因

第二十章 癌基因、抑癌基因与生长因子

一.癌基因 (oncogene):细胞内控制细胞生长和分化的基因,它的结构异常或

表达异常,可以引起细胞癌变。

原癌基因(pro-onc):存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。也称细胞癌

基因(c-onc)。

二. 病毒癌基因(V-onc):存在于病毒基因组中的癌基因,它不编码病毒的结构

成分,对病毒复制也没有作用,但可以使细胞持续增殖。

反转录病毒的基因组整合到细胞的原癌基因附近时,通过复杂的重排和重

组,可将细胞的该原癌基因转导到自己的基因组内,使原来的野生型病毒成 为携有转化基因的病毒。在转导过程中,新获得的细胞癌基因常取代了部分或全部的原来的病毒基因(gag,pol,env)使这种具有致癌能力的RNA病毒成为一种缺陷型。以致它们的繁殖须依靠细胞内的同时感染的野生型辅助病毒(helper virus)提供必要的蛋白。V-onc一般地均较相应的C-onc有强得多的转化能力。

三.细胞癌基因:是维持细胞正常功能的重要成分。在控制细胞生长分化中起重

要作用,只有当它的结构或调节区域发生变化,使其被激活,影响了正常生物功能时,才使得细胞发生转化,发生癌变。

1.特点:广泛存在于生物界;基因序列高度保守;维持正常生理功能、调控细

胞生长和分化起重要作用;被激活后,导致正常细胞癌变。

2. 家族分类:src家族(产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性,能促进增殖信号

的转导)、ras家族(编码小G 蛋白p21,参与cAMP水平的调节)、myc家族(编码核内DNA结合蛋白,调节其他基因转录的作用)、sis家族(编码的p28,能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖)、myb家族(核内转录因子)。

四. 癌基因活化的机制:

1.获得启动子与增强子:逆转录病毒感染细胞后,病毒基因组所携带的长末端

重复序列(LTR内含较强的启动子和增强子)插入到细胞原癌基因附近或内部, 启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平,使原癌基因过度表达或由不表达变为表达,从而导致细胞发生癌变。

2.染色体易位:在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排,使原来

无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化,原癌基因表达增强,导致肿瘤的发生。

3.原癌基因扩增:细胞周期中DNA复 制数次,导致原癌基因拷贝数量的增加。

4.点突变:原癌基因在射线或化学致癌剂作用下,发生单个碱基的替换——点

突变(point mutation), 从而改变了表达蛋白的氨基酸组成,造成蛋白质结构的变异。

5.结果:出现新的表达产物,出现过量的正常表达产物,出现异常、截短的表

达产物。

五. 原癌基因的产物与功能:

1.细胞外生长因子:作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内,通过

蛋白激酶活化转录因子,引发一系列基因的转录激活。

2.跨膜的生长因子受体:接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受体的胞质

结构区具有特异的蛋白激酶活性,通过磷酸化作用使其结构发生改变,增加激酶对底物的活性,促进生长信号在胞内的传递。

3.细胞内信号传导体:原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成员,或者通过

影响第二信使作用,将接受到的信号由胞内传至核内,促进细胞生长。

4.核内转录因子:某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内,与靶基因的顺式调控

元件相结合直接调节靶基因的转录活性。

六. 抑癌基因(anti-oncegene):抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的

基因。

七. 视网膜母细胞瘤基因(Rb基因):

1.视网膜母细胞瘤是一种起源于胚胎视网膜细胞的恶性肿瘤,具有家族性和遗

传性倾向。多发生于3岁以前。约40%的病例属于遗传型,是由患病或基因携带者父母遗传所致,或正常父母生殖细胞突变所致,为常染色体显性遗传;约60%的 病例属于非遗传型,其发病系患者视网膜母细胞发生突变所致,不遗传,发病较迟,多为单眼发病,单个病灶,不易发生第2恶性肿瘤。少数遗传型病例(约5%)有体细胞染色体畸变。

2. Rb基因定位于13q14,由27个外显子组成,编码的是一种DNA结合蛋白。

在细胞周期的不同阶段,该蛋白的磷酸化程度有显著的差别。在细胞分裂的S期和G期 ,Rb蛋白磷酸化,在细胞静止期(Go)和分裂的G1期 ,Rb蛋白则脱磷酸化,使它具有促进细胞分化,抑制细胞增殖的活性。

八. P53基因

1.P53基因是以它的蛋白质产物53Kd命名的。定位于17q13, 由11个外显子

组成。是细胞生长中重要的负调节基因,在正常细胞中维持细胞正常分化和增殖,阻抑癌变。编码蛋白质为P53, 是一种核内磷酸化蛋白。P53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。过去一直把它当成一种癌基因,直至1989年 才知道起癌基因作用的是突变p53,后来证实野生型p53是 一种抑癌基因。

2.按照氨基酸序列将P53蛋白分为三个区:核心区(位于P53蛋白分子中心,

由1 02-290位氨基酸残基组成,在进化上高度保守,在功能上十分重要,包含有结合DNA的特异性氨基酸序列),酸性区(由N端 1- 80位 氨基酸残基组成,易被蛋白酶水解,半寿期短与此有关。含有一些特殊的磷酸化位点),碱性区(位于 C端 ,由 319- 393位 氨基酸残基组成。p53蛋白通过这一片段可形成四聚体。C端 可以单独具备转化活性,起癌基因作用,且有多个磷酸化位点,为多种蛋白激酶识别)。

3. P53基因时刻监控着基因的完整性,一旦细胞DNA遭到损害,P53蛋白与基

因的 DNA相应部位结合,起特殊转录因子作用,活化 P21基因转 录,使细胞停滞于G1期;抑制解链酶活性;并与复制因子A相互作用参与DNA的 复制与修复;如果修复失败,p53蛋白即启动程序性死亡过程诱导细胞自杀,阻止有癌变倾向突变细胞的生成,从而防止细胞恶变。当P53发生突变后,由于空间构象改变影响到转录活化功能及P53蛋白的磷酸化过程,这不单失去野生型P53抑制肿瘤增殖的作用,而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合,形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA, 使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。

九. 生长因子(growth factor):通过质膜上特异的受体,将信息传递至细胞内

部,调节细胞生长与增殖的多肽类物质。作用模式为内分泌、旁分泌、自分泌。

十. 生长因子作用机制:分别与膜受体与胞内受体结合,启动基因转录。

十一.生长因子与疾病:

1.细胞凋亡(apoptosis):在某些生理或病理条下,细胞接受到某种信号所触

发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导因素--野生型p53基因;抑制因素--突变型p53基因、神经生长因子。

2.心血管疾病:原发性高血压、动脉粥样硬化、心肌肥厚。

范文二:癌基因与抑癌基因

癌基因与抑癌基因

肿瘤标志物的研究历史:

第1阶段(1963-1978):癌胚性抗原

1963年 Abelev发现了AFP,在肝癌、肠癌和生殖细胞肿瘤中AFP可以明显升高。 1965年 Gold & Freeman等人阐述了CEA与大肠癌密切相关,开辟了肿瘤标志物研究的时期。

第2阶段(1979-1989):糖链抗原为主

1980年 Koprowski CA19-9(1116-NS-19-9)

1981年 Bast et al CA125(OC125)

第3阶段(1990以后):基因标志

肿瘤基因标志

一、 癌基因(oncogene,onc)及其表达产物的作用

癌基因包括病毒癌基因(v-onc)和细胞癌基因(c-onc)两种,具有潜在诱导 细胞恶性转化的特征。V-onc是病毒基因组中特殊的核苷酸序列,能引起细胞转化;c-onc则存在于正常细胞基因组中的癌基因,在正常情况下处于静止状态或低表达状态,不仅对细胞无害,而且对维持细胞正常功能具有重要作用,但异常表达时,其产物可使细胞无限制分裂。

癌基因的表示:用3个斜体小写字母表示,如ras、src、myc等 。病毒癌基因在其名称前冠以前缀“v”,如v-ras。细胞癌基因:在其名称前冠以前缀“c”,如c-ras。

(一)病毒癌基因

病毒癌基因是在以Rous肉瘤病毒(Rous sarcoma virus,RSV)为代表的逆转录病毒中发现的。

在正常情况下,病毒癌基因无活性,一旦受到辐射或化学致癌剂的影响,就会全部或部分活化,诱导肿瘤的发生。

(二)细胞癌基因

在正常细胞中存在癌基因,被引入正常细胞时能使正常细胞转化为癌细胞。将 细胞中的这种癌基因称为细胞癌基因(c-onc) 或原癌基因(proto-onc)。

细胞癌基因的作用:通过其表达产物蛋白质来体现的,通常根据编码的表达产 物的功能

二、细胞癌基因分类

1、sis家族

即c-sis ,定位在人类第22号染色体,有5个外显子,编码241个氨基酸的蛋白质(p28)。P28氨基酸顺序与人类PDGF氨基酸顺序有108位完全一致,它们都能与PDGF受体结合。PDGF能促进结缔组织及神经胶质细胞增殖。

c-sis特点:与人类的血小板衍生生长因子(PDGF)有87%的同源性,可与PDGF受体结合。c-sis表达对细胞生长、分裂和分化具有重要调控作用。

2.erb家族

表达产物是细胞骨架蛋白,在细胞运动、分裂、信息传递、能量转换、代谢调 控以及维持细胞形态方面具有重要作用。人的erb-B编码的是掐头的表皮生长因子 受体,这种受体跨膜区域无变化,但受体两端变短,尤其是外侧被删除。这种受体 可以和表皮生长因子长期结合,从而永久性的进行细胞信号传导,促进细胞增殖

3.src家族

c-src定位于第20号染色体,17个外显子。src基因产物是蛋白激酶类,编码的蛋白质氨基酸序列有明显的相似性,都有一个250个氨基酸的同源结构区域,其表达产物均有酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)活性。此类酶定位在细胞内测,通过激酶磷酸化作用,使其结构发生改变,增加激酶对底物的活性,激素生长信号在胞内的传递,与细胞无限生长关系密切。

4.ras家族

数量:H-ras、K-ras、N-ras

H、K-ras分别来自大鼠肉瘤病毒Harvey、Kirsten株,N-ras从人的神经母细胞瘤(neuroblastoma)中获得。

ras家族4个外显子组成,编码蛋白质分子量21KD,编码的氨基酸顺序有85%的同源性,主要位于细胞膜的内侧面,属G蛋白。其作用是参与细胞增殖信号的细胞内转导过程,是维持细胞生长和分化的重要信号转换器。

5.myc家族和myb家族

myc家族可分为c-myc,N-myc、L-myc、R-myc,编码3个外显子,1号外显子不编码, 缺少ATG,但存在多个终止密码子;另外两个外显子表达62-64kDa或66-67kDa的蛋 白,位于核内,属于DNA结合蛋白类,与DNA复制起动有关。

三、原癌基因的激活机制

原癌基因具有正常的生理功能,被激活时又具有致癌能力,因此研究原癌基因如何被激活是很重要的。

现已证实,射线辐射、化学致癌剂和病毒感染均可以导致原癌基因的激活。

(一)原癌基因点突变(point mutation)

癌基因在编码顺序的特定位置上的某一个核苷酸发生突变,使其表达蛋白质中相应的氨基酸发生变化,从而获得了转化细胞的活性。

(二)原癌基因获得外源启动子而激活

肿瘤细胞中原癌基因的表达水平可以其转录的mRNA或翻译产物蛋白质的含量来表示。在原癌基因的上游插入外源性启动子或增强子可激活原癌基因,使其表达产物增多。

(三)原癌基因甲基化程度降低而激活

DNA分子中的甲基化(methylation)对阻抑基因的转录具有重要作用。

现已发现在结肠腺癌和小细胞肺癌的细胞中,ras基因的DNA甲基化水平比其邻近的正常细胞明显偏低,提示某些原癌基因是由于甲基化程度降低而激活。

(四)原癌基因的拷贝数增加

基因扩增(amplification)是某些癌基因通过一些机制在原来的染色体上复制 多个拷贝,超出了正常细胞的癌基因剂量,导致基因产物的增加,从而使细胞正常

功能紊乱。例如:人视网膜母细胞瘤:N-myc扩增了10-200倍,相应的mRNA和蛋白 质产物也都大量增加。

(五)基因易位或重排使原癌基因激活

基因易位(translocation)

基因重排(rearrangemant)

有些癌基因从其染色体的正常位置转移到另一染色体的某个位置,由于调控环 境发生变化,导致从相对静止状态变成激活状态,使原癌基因表达产物显著增加而 导致肿瘤的发生。

染色体易位使位于9q34的c-abl基因转移到第22对染色体上,重排形成bcr-abl融合基因,使表达增高,蛋白质产物也由p145变成p210,其酪氨酸蛋白激酶活性大为增加,导致慢性粒细胞白血病的发生。

第二节 抑癌基因

抑癌基因(suppresser gene)又称抗癌基因(anti-onc),是存在于正常细胞内的一类可抑制细胞生长的基因,并有潜在抑癌作用。当这类基因发生突变、缺失或 失活时,可引起细胞恶性转化而导致肿瘤的发生。

一、抑癌基因及其表达产物

抑癌基因与调控细胞分裂和分化过程相关,可能与生长因子、某些蛋白激酶类活性密切相关,只是抑癌基因给予细胞的信号与原癌基因相反。

二、抑癌基因失活机理

1、视网膜母细胞瘤(retino-blastoma,Rb)

(1)特点:

基因组成:27个外显子,3-17外显于区域是基因重组和突变的热点。编码p105 的蛋白质,其有结合DNA的活性,可受多种激酶系统催化而发生磷酸化。对于大量来自视网膜母细胞瘤的Rb基因序列进行分析,发现Rb基因完全或部分发生缺失;另一些Rb肿瘤中,基因完整,但序列分析显示有一个突变,它常发生于剪接点上,由于这一变异导致Rb mRNA组装时有外显于被漏掉,因而产生异常Rb蛋白质。

(2)p53基因

17p13,11个外显子,10个内含子,编码393个氨基酸,p53是其产物。

产物能结合DNA和被磷酸化。抑制肿瘤细胞停滞在修复前期不能进入S期复制DNA而促使细胞凋亡。

三.肿瘤发生中的基因变化

(一)肿瘤发生学说

多种致癌因素综合作用的结果

物理因素(如紫外线、电离辐射等)

化学因素(如黄曲霉毒素)

生物因素(DNA或RNA致癌病毒)

经多次打击多阶段变化便形成了肿瘤。

1、 启动阶段

启动因子作用:细胞的DNA分子已发生改变,但表型仍显示正常。以极低剂 量与细胞接触一次,即可启动细胞癌变过程,各种干细胞及处于增殖状态的细胞比静止状态的细胞对启动因子的作用更加敏感。

2、促癌阶段

癌前细胞(表型正常而DNA已发生变化)在启动因子和促癌因子的协同作用下,细胞的表型发生变化,表现出癌细胞的表型。

3、转化阶段

已恶变的细胞进入自主分裂增殖状态。促癌阶段形成的增生性病灶会进一步浸润、转移。

实验证实肿瘤是由多步骤多阶段或多次打击而发生的疾病。

人类结肠癌的发展是以下这些变化的积累,而不是它们之间发生的顺序。 需要5-6个步骤

ras的突变

抑癌基因家族性多发性腺癌(FAP)、结肠

癌缺失(DCC)的丢失

c-myc基因的过度表达

p53的缺失

(二)原癌基因的激活

1、ras基因的变异

2.myc基因的变异

(三)抑癌基因的失活

1、Rb基因的失活

2、p53基因的失活

3、其他:

四、检测方法:

1、PCR/ASO探针法(PCR-allele-specific oligonucleotide)

该方法快速、灵敏度高,但点突变的检出仅限于突变探针的探测位点,不能检出探针邻近部位的点突变。

2、限制性片段长度多态性(RFLP)分析

五、肿瘤相关基因检测的临床应用与评价

只有极少数人肿瘤与其相关基因有密切特异性,如视网膜母细胞瘤与Rb基因、家族性结肠息肉与APC基因具有很高特异性,大多数肿瘤还不可能归纳出特异的基因改变。肿瘤的基因诊断尚不能作为第一诊断手段。

与肿瘤诊断有关的癌基因

 在肿瘤中较普遍表达:c-myc、c-fos、H-ras、k-ras

 在肿瘤中特异性表达:c-abl、c-sis

 临床意义尚不明确:c-mos、cyes、cfps、c-sac等

白血病:abl、ras;

多发性结肠息肉:c-myc

结肠癌,胰腺癌,肺癌:ras

乳腺癌,卵巢癌:BRCA1、c-erbB-2

范文三:癌基因与抑癌基因

癌基因与抑癌基因

癌的生成涉及多种基因和基因以外的变化,单独一种基因的突变不足以致癌,多种基因变化的积累才能引直控制细胞生长和分化的机制紊乱,使细胞的增生失控而癌变。在这些基因的变化中最常发生的两类基因的异常变化是:癌基因(oncogenes)及抑癌基因(cancer suppressor genes,也称肿瘤抑制基因,tumor supp ressor genes,或抗癌基因,anti-oncogenes)的变化。

一、癌基因

逆转录病毒癌基因

癌基因是指其编码的产物与细胞

的肿瘤性转化有关的基因。它以显性的方式作用,对细胞生长起阳性作用,并促进细胞转化。它的发现可追溯到动物致癌病毒的研究。Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒(RSV),它能使鸡胚成纤维细胞在培养中转化,也能在接种给鸡后诱发肉瘤。以后的研究证明,它是一种RNA逆转录病毒(retrovirus)。它除含有病毒复制所需的基因(如gag、pol及env)外,还含有一种特殊的转化基因,能导致增养的细胞转化和呈恶性表型,也能在动物中引起恶性肿瘤,这种基因被称为病毒癌基因(v-onc)。每一个被发出一癌基因就是RSV的v-src,

它编码一种蛋白质相对分子质量为60000,是第一个被鉴定的蛋白质-酷氨酸激酶,也是刺激细胞增生的信秘途径的关键成分,以后从许多动物中分离出40余种高度致癌的逆转录病毒,并从中鉴定出30余种病毒癌基因(表2-1)。

病毒性癌基因的起源——前癌基因的发现

病毒性癌基因既然不是参与病毒复制生活周期中的组成部分,那么它们是从哪能里来的呢?它们又是怎样整合到病毒基因组中去的呢?此项研究最终导致人

表2-1 逆转录病毒癌

基因

v-onc 病毒名称 动物品种 abl Agelson白血病 小鼠 akt AKT8病毒 小鼠 cbl Cax NS-1 小鼠 crk CT10肉瘤 鸡

erbA 禽类成红血细胞增生症ES4 鸡 erbB 禽类成红血细胞增生症ES4 鸡 ets 禽类成细血细胞增生症E26 鸡 fes Gardner-Arnstein猫肉瘤 猫 fgr Gardner-Rasheed猫肉瘤 猫 fins McDonough猫肉瘤 猫 fos FBJ小鼠成骨肉瘤 小鼠 fps Fujinami肉瘤 鸡 jun 禽类肉瘤17 鸡 kit Hardy-Zuckerman猫肉瘤 猫 maf 禽类肉瘤AS42 鸡 mos Moloney肉瘤 小鼠 mpl 骨髓增生性白血病 小鼠 myb 禽类髓母细胞增生症 鸡 myc 禽类髓细胞瘤病 鸡 qin 禽类肉瘤31 鸡

raf 3611小鼠肉瘤 小鼠 rasH Harvey肉瘤 大鼠 rask Kirsten肉瘤 大鼠 rel 网状内皮增生症 火鸡 ros UR2肉瘤 鸡

sea 禽类成红血细胞增生症S13 鸡 sis 猿猴肉瘤 猴

ski 禽类SK 鸡

src Rous肉瘤 鸡

yes Y73肉瘤 鸡

类癌症中的细胞癌基因(c-onc)的发现。最初是从分离Abelson小鼠白血病病毒中发现的一种新癌基因abl,可能来自宿主细胞基因,它速合到病毒基因给内,产生新的高度致癌病毒,形成病毒一宿主重组的产物。以后,Varmus和Bishop等于1976年证实src基因的cDNA探针能下正

常鸡细胞DNA密切相关的序列杂交,并且在广泛范围脊椎动物(包括人)的正常DNA中亦可发现,说明它在时化中是高度保守的.由引证实逆转录病毒癌基因来自正常细胞中的相关基因,这种正常、末改变的细胞基因被称为前或原癌基因(proto-oncogenes)。它们是生物细胞基因组的正常成分,其编参政的蛋白质(如src、ras及raf等)参与调节正常细胞的生长与分化,是在控制细胞增殖的信息转导途径中起作用。它们既可以被导入逆录病毒而活化成病毒癌基因(v-onc),也可因突变或异常表达而活化成细胞癌基因

(c-onc)。活化的癌基因能诱导细胞的异常增殖和肿瘤发生。 细胞癌基因的特征与分类

癌基因在几方面不同于相应的前癌基因:(1)首先,癌基因常常比前癌基因呈更高水平的表达,并有时在不适当的细胞类型中转录。这种工因表达的异常有时就足以使正常功能的前癌基因转变成能推动细胞转化的癌基因。(2)癌基因编码的蛋白质在结构和功能上不同于由前癌基因编码的蛋白质。如raf前癌基因编码的蛋白质是由一个氨基端的调节区和一个羧基端的蛋白质激酶区组成的;而病毒raf癌基因(v-raf)蛋

白质却缺少该调节区并由病毒的gag基因序列所替代,结果Raf蛋白质激酶区呈组成性激活,可引起细胞转化。导致产生这种融合性蛋白质活性的调节区缺失,从而产生以失去调节的方式起作用的癌基因蛋白质,推动细胞增生并导致转化。(3)不同于相应的前癌基因,许多癌基因由点突变,导致癌基因产物中单个氨基酸的替换,而丧失其调节的活性。一个重要的例子是ras癌基因:ras癌基因之不同于其前癌基因,是由于点突变导致单个氨基酸的替换,使密码子12从GGG(甘氨酸)改变成GTG(缬氨酸),致使从人膀胱癌提取的DNA能

诱发培养中小鼠细胞的转化。这是第一次在人癌中发现有生特学活性的细胞癌基因。它是由Weinstein和Cooper分别在1981年年转基因的实验中发现的,他们用从人肿瘤中提取的DNA,转染培养小鼠NIH/3T3成纤维细胞,成功地诱发其转化,证明人肿瘤细胞中含有细胞中含有细胞癌基因。它们中有的是以前在逆转录病毒中鉴定的病毒癌基因的细胞同源物,由细胞中的前癌基因经突变而产生;有的则是在肿瘤发生过程中由DNA重组而产生的新的癌基因。此后,用基因转染试验研究等在10%~15%的人肿瘤中检测出许多种细胞癌基因。

癌基因可以根据它们相应的前癌基因在正常细胞中所编码的蛋白质的功能来分类 :包括多肽类生长因子、生长因子受体、细胞内信息途径的成分及转录因子;也可根据它们被活化的机制来分类:除了点突变外,还有其他多种机制可使前癌基因激活成癌基因,包括碱基的易位、扩增、重排、过度表达等;还可以垠据前癌基因的亚细胞定位及其体外转化的特性而分成两大类:一类编码膜受体蛋白质,大多具有蛋白质-酪氨酸激酶的活性;或位于胞质内的蛋白质,属于胞质组,能经起NIH/3T3细胞,但能提供细胞在培养中的无限期生长

能务,主要参与控制基因转录、调节细胞生长和分化。这两类基因需要它们的互补联合作用,才能使细胞充分转化成具有致瘤性。这种基因之间的互补性合作可能与人类肿瘤发生的多阶段发展也有一定关2-2介绍几种具有代表性的人类肿瘤癌基因及其分类。

表2-2 人类肿瘤的代表性癌基因及其分类

前癌基因作用 癌基因 活化机制 亚细胞定位 人类的肿瘤 生长因子:

PDGF-β链 sis 过度表达 细胞外 星形细胞,骨肉瘤,乳腺癌

FGF hst-1 过度表达 细胞外 胃癌,胶质母细胞癌

int-2 膀胱癌,乳腺癌,黑色素瘤

生长因子受体:

(具蛋白质激酶活性)

EGFR家族 erb-B1 过度表达 透膜 肺鳞癌,脑膜瘤,卵巢癌等 erb-B2 扩 增 透膜 乳腺癌,卵巢癌,肺癌,胃癌等

erbB-3 过度表达 透膜 乳腺癌

csf-1受体 fms 点 突 变 透

膜 白血病

参与信息转导蛋白质:

结合GTP H-ras 点 突 变 胞膜内 甲状腺癌,膀胱癌等

K-ras 点 突 变 胞膜内 结肠癌、肺癌、胰腺癌等 N-ras 点 突 变 胞膜内 白血病,甲状腺癌

非受体酪氨酸激酶 abl 易 位 胞膜内 慢性髓性及急性淋巴细胞性白

血病 细胞核调节性蛋白质:

转录活化物 c-myc 易 位 核 内 Burk

itt淋巴瘤

N-nyc 扩 增 核 内 神经母细胞瘤,肺小细胞癌

L-myc 扩 增 核 内 肺小细胞癌

第一个被鉴宣扬人类癌基因是ras基因。ras基因家族的三个密切相关成员:H-ras、K-ras和N-ras是在人类肿瘤中最常见的癌基因,它们在大约15%的人类恶性肿瘤中被检出,包括50%的结肠癌和25%的肺癌。除了第12号密码子的点突变引起单个氨酸基酸的替换上外,第13号和第61号密码子上的替你在人类肿瘤中也较常见。在动物模型中曾发现化学致

癌剂可引起ras前癌基因突变而转变成异常表达的癌其因,证明了致癌剂的致突变作用与细胞转化之间的直接联系。ras前癌基因编码鸟嘌呤核甘酸结合蛋白,在转导来自多种生长因子受体的致核分裂的信息中起作用。Ras蛋白的活性是由强合鸟苷二磷酸(GDP)所控制,使它在有活性(与GTP结合)及无活性(与GDP结合)状态之间转换。而突变的ras癌基因则具有维持Ras蛋白质在组成上活性(GTP结合)构型的效应。此效应使Ras蛋白质对GTP酶活化蛋白(GAP)的反应无效,而GAP的作用是刺激由正常Ras结合的GTP水解,

结果是降低了细胞内GTP酶的活性,使Ras蛋白质保持了呈活性的GTP结合状态,可能促进细胞增生的失调而致癌。

由染色体易位活癌基因的例子很多,如人Brikitt淋巴瘤中8号染色体的一个片段易位至14号染色体免疫球蛋白重链的基因麻上,这种易位使前癌基因c-myc插入到免疫球蛋白的基因痤,以失调节的方式表达而成为癌基因,编码转录因子,对生长因子的刺激起反应,推动细胞增生而致癌。易位也可引起前癌基因编码的序列重排而形成异常的基因产物,如在慢性髓性白血病中,9号染色体的一

个片段易位至22号染色体,使abl前癌基因与bcr融合,产生Bcr/Abl融合蛋白质,见图2-1,基中Abl蛋白质的氨基端被Bcr氨基酸序列替换,导致Abl蛋白质酪氨酸激酶异常活和改变其亚细胞定位,导致细腻包转化而致癌。

在肿瘤细胞中基因扩增,比在正常细胞中多1000倍,使肿瘤细胞生长更快和增加恶生表型。如在神经母细胞瘤中,N-myc的扩增与快速生长及增加侵袭性有关;另一种癌基因erb-B2的扩增则与乳腺癌及卵巢癌的进展有关。

二、抑癌基因

细甩癌基因的活化仅代表参与肿瘤发生的基因变化之一,另一种变化是抑癌基因的失活。抑癌基因正常时起抑制细胞增殖和肿瘤发生的作用。许多肿瘤均发现抑癌基因的两个等位基因缺失或失活,失去细胞增生的阴性调节因素,从而对肿瘤细胞的转化和异常增生起作用。由于其这种隐性的性质,它们也被称为隐性癌基因,而胚像显性癌基因那样容易被检出。

抑癌基因的发现和鉴定

在70年代广泛研究癌基因之前,通过体细胞杂交、流行病统计学及细胞遗传学分析已指出,存在能抑制细

胞转化的基因表型。关于肿瘤细胞的增生能被某种基因产物抑制的概念,首先来自体细胞杂效试验。Harris于1969年发现,正常细胞与肿瘤细胞融合所产生的杂交细胞不再具有致瘤性,提示从正常细胞来的某种基因起抑制肿瘤发生的作用。而当融合细胞丧失了含有这种特殊基因痤的染色体时,则可以重现其致瘤性,从而证明该染色体携带抑癌基因。

位于染色体13p14的Rb基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因,它是在研究少见的儿童视网膜母细胞瘤中发现的。Kundsom通过流行病调查发现,这类肿瘤中的40%具家族性,

有遗传倾向,多发生在婴儿,肿瘤常呈双侧性多个发生,如早期检出并作外科手术切除,患者长大后仍有发生骨肉瘤等危险。其余60%为散发性,无家族史,发生于幼儿,常为一侧单个肿瘤,比较少见。Kundsom根据统计分析,提出“两次打击”假说来解释这两种类型的肿瘤的发生。在家族性病例中,首次“打击”(突变)姓在种系细胞中,从亲代遗传一份有缺陷Rb基因拷贝,而另一份是正常的拷贝。单位Rb等位基因,而在散发性病例中,两次“打击”均发生在同一体细胞(视网膜母细胞)内,使两份正常的Rb等位基因均突变而失活。

这种机会一般较少(1/30000)。细胞遗传学研究发现,在某些视网膜母细胞瘤患者的细胞中有染我体13p14的缺失,提示缺失Rb基因可能导致肿瘤的发生。利用Southern印迹技术检测限制性片断长度多态性(RELP)可以检测等位基因正常杂合性丧失(loss of heterozygosity,LOH)基因转移实验也证明引入正常的Rb基因到培养的视网膜母细胞瘤或骨肉瘤基因。虽然Rb基因是在少见的儿童视网膜母细胞瘤中被发现和鉴定的,但后来也在成人的某些常邮肿瘤,如膀胱癌、乳腺癌及肺癌中发现它丧失或失活。

此后相继发现和鉴定了许多其他抑癌基因,它们对许多不同的人类癌症的发生起作用(见表2-3)。其中有些被确定为少见的遗传达室性癌症的原因,有些则在常见的非遗传性成人癌症中呈缺失或突变。大多数抑癌基因既参与遗传性癌,也参与非遗传性癌的发生。有些抑癌基因的突变是导致人类肿瘤发生的最常见的分子改变。如第二个被鉴定的抑癌基因p53在大多数的人类癌症如白血病、淋巴瘤、肉瘤、脑瘤、乳腺癌、胃肠道癌及肺癌等癌症中常呈失活现象。p53的突变可见于高达50%以上的人癌中,它是人类恶生肿瘤中最常见的

基因改变。遗传性Li-fraumeni癌症综合征的家族成员中见有种系细胞中的p53突变。患者年轻时就可发生骨肉瘤,其亲属可发生肾上腺皮质癌、乳腺及脑肿瘤等许多类型的恶生肿瘤。p53基因的产物调节细胞周期和细胞凋亡。致突变因子引起的DNA破坏,迅速诱导p53,它的激活依赖周期素激酶(cdk)的抑制物p21的转录。p53产物能阻继细胞周期于G1期,并结合增殖细胞核抗株(PCNA)而抑制DNA复制,使破坏的DNA在复制之前有修复的时间。如果不能,它还可以引起细胞凋亡,清除携带有突变的细胞。而有突变的p53产物则丧失了

DNA破坏后细胞周期停顿的能力,导致突变频率的增加,及细胞基因组的不稳定性。这种基因的组的不稳定性是癌细胞的一种常见物特征,它在肿瘤进展中可对癌基因和抑癌基因进一步改变的积累起作用。缺乏p53的肿瘤细胞不能凋亡,维持了肿瘤细胞的生存,也能增加了对化疗药物和放射治疗的耐药性和抵抗性。p53失活对肿瘤细胞生存的这些作用,解释了人类恶性肿瘤中高频率的p53突变。 表2-3列出在人类肿瘤中已发现和鉴定的抑癌基因。新的抑癌基因在不断涌现,如与乳腺癌发生有密切关系BRCA1和BRCA2,与胰腺癌有关的

DPC4,与肾细胞癌有关的VHL等抑癌基因已被发现;还有与肝癌有关的M6P/IGF2r基因,位于染色体3p14。2上的FHIT基因等也是抑癌基因的候选者。

表2-3 人类肿瘤中已发现和鉴定的抑癌基因

染色体 与基因突变有关的肿瘤 基因 基因产物的功能

定 位 体细胞突变 种系突变

Rb 13p14 核磷酸蛋白 视网膜母细胞瘤 视网膜母细胞瘤

调节转录因子 骨肉瘤,乳腺癌,前 骨肉瘤 介导细胞生长、 列腺癌膀胱癌,小细 分化、发育的控制 胞肺癌等

p53 17p13.1 转录因子、控制 脑、乳腺、结直肠、胃 Li-Fraumeni综合征

细胞周期和凋亡 食管,肝与肺癌,肉瘤菌 (肉瘤、乳腺癌、脑

白血病等 瘤等)

APC 5q21 结合β连环蛋白 结肠、胃及胰腺癌等 家族性腺瘤性息肉病

调节细胞粘附和

细胞骨架的关系

DCC 18q21 透膜细胞粘附分子 结肠、胃癌 ? WT1 11p13 转录调节蛋白 肾母细胞瘤(Wilms瘤) Wilms瘤

抑制基因转录

NF1 17q11 起GAP样作用 神经鞘瘤 Ⅰ型神经纤维瘤病

下调Rsa蛋白

NF2 22q12 ? 神经鞘瘤,脑膜瘤 Ⅱ型神经经纤维瘤病

听神经瘤、脑膜瘤

三、癌基因与抑癌基因的特性比较和相互作用

癌基因与抑癌基因这两类似乎是作用于矛盾的基因之间的精细平衡控制着细胞的生长,它们在癌生成中

的相互作用充分说明了自然界中阴阳两个对立面之间 相生相克、相辅相成的辩证统一法则。表2-4列出癌基因与抑癌基因特性的比较。

表2-4 癌基因与抑癌基因特性的比较

特 征 癌 基 因 抑 癌 基 因

突变等位基因的功能 获得功能,以显性方式起 丧失功能,以隐性方式起 作用 作用

致癌所需突变等位基

因的数目 1 2 可通过种系遗传 现尚无例

子 常有遗传的形式

体细胞突变的致癌作用 有 有

突变有组织的特异性 有一些,但能在许多组织中 遗传型常显示组织优先选择性

起作用

始自20世纪80年代后期,癌症的研究开始注意癌基因各抑癌基因产物的相互作用,并提出每种生长调节基因通过反馈机制调节其他基因的概念。

DNA肿瘤病毒的癌基因蛋白质灭活Rb和p53抑癌基因蛋白质

多种DNA肿瘤病毒基因编码的蛋

白质可结合和(或)灭活宿主的抑癌基因蛋白质Rb和p53,导致细胞分裂和增殖失控:如猿猴40(SV40)病毒的大T抗原、腺病E1A和E1B及乳头状瘤病毒的E6和E7等基因蛋白质,它们的转化作用都是通过干扰Rb和p53的活性而使细胞周期的调节改主所致。

mdm2及p53自家调节反馈途径

mdm2癌基因编码的一种相对分子质量为90000~95000蛋白质,能与p53形成复合物,抑制其反式激活功能,故mdm2能抑制野生型p53的抑制转化能务,导致细胞转化。

p53蛋折质在转录水平上正调节

mdm2基因,促进其转录,而mdm2蛋白质相反能结合和灭活p53蛋白质,形成自我调节反馈途径。反馈途径的异常改变,如mdm2的扩增或mdm2的活性改变,都会引起细胞生长的失控。在人的软组织肉瘤、乳腺癌及胶质瘤中曾发现mdm2的过度表达,支持mdm2的扩增,灭活p53而导致细胞转化。

c-myc 和Rb的复合作用

c-myc癌基因蛋白质可结合Rb蛋白质C-端的35个氨基酸,并与SV40大T抗原、腺病毒E1A及乳头状瘤病毒E7等蛋白质相竞争,表明它们结合Rb的重叠区域,且在病毒进化中是保

守的。在Rb磷酸化时,E2F转录因子被释放,可使c-myc活化,于是它与Rb结合。而Rb磷酸化不足时,结合E2F,阻止c-myc在G1期的表达。这种相互作用产效应类似于mdm2及p53的自我反馈调节环。

Waf/cip1抑癌基因调节Cdks(依赖周期素的蛋白质激酶)

Waf/cip1基因编码的一种相对分子质量为2100蛋白质(p21),是细胞周期的阴性调节因素。它能结合和灭活周期素和CdKs复合物,阻止细胞周期的进行。许多前癌基因蛋白质被CdKs复合物,阻止细胞周期的进行。许多前癌基因蛋白质和抑癌基因

蛋白质(P53和Rb)都能被CdKs磷酸化。Rb蛋白质被CdKs磷酸化而失活,失增抑制肿瘤的能力。Waf/cip1蛋折质通过抑制CdKs的活性而抑制Rb的磷酸化,从而对生长停顿起作用。p53正调节Waf/cip1,p53的失活可导致Waf/cip1表达的缺失,使CdKs的活性失控,从而导致细胞周期的失控。

NF1抑癌基因与ras癌基因的本互作用

NF1抑癌基因与ras蛋白质呈类似于GAP(GTP酶活化蛋白质)的特性,能促进GTP酶的活性。

从研究癌基因与抑癌基因的相互

作用中,已获得相当多地转化的分子基础的了解。细胞的生长是推动细胞周期进行的基因产行与抑制其进行的基因产物之间微妙平衡的结果。任何一种产物的异常表厉害,如一种癌基因的过度表达,或一种抑癌基因的失活,都可能导致细胞生长的失控。癌的生成是一个涉及多种癌基因活化和抑癌基因失活的多步骤累积变化的过程。当对调节癌基因和抑癌基因的知识增多时,用药物或基因治疗干预的可能性也将增加。应用病毒基因载体来替代抑癌基因的功能,或在不能外科切除的癌者中表达癌基因的反义构件以使肿瘤消退或抑制,并

可与全身化疗相结合,从而延长患者的生命。更多地研究癌基因和抑癌基因的相互作用,对事理发展新的癌症治疗策略至关重要。

发布时间:2002年

月日 0726

范文四:癌基因与抑癌基因

第二十章 癌基因、抑癌基因和生长因子

一、A型题

1.关于癌基因的叙述,错误的是

A.是细胞增殖的正调节基因 B.可诱导细胞凋亡 C.能在体外引起细胞转化

D.能在体内诱发肿瘤 E.包括病毒癌基因和细胞癌基因

2.关于细胞癌基因的叙述,正确的是

A.存在于正常生物基因组中 B.存在于DNA病毒中 C.存在于RNA病毒中

D.又称为病毒癌基因 E.正常细胞含有即可导致肿瘤的发生

3.关于病毒癌基因的叙述,正确的是

A.主要存在于DNA病毒基因组中 B.又称原癌基因

C.由病毒自身基因突变而来 D.不能使培养细胞癌变

E.最初在鸡Rous肉瘤病毒中发现

4.myc家族编码的产物是

A.生长因子 B.生长因子受体 C.核内转录因子

D.GTP结合蛋白 E.核内DNA结合蛋白

5.产物具有酪氨酸蛋白激酶活性的癌基因是

A.myc 家族 B.sis家族 C.ras家族 D.src家族 E.myb家族

6.产物具有GTP酶活性的癌基因是

A.myc 家族 B.ras家族 C.sis家族 D.src家族 E.myb家族

7.逆转录病毒基因组中LTR的功能是

A.调节和启动转录 B.编码病毒核心蛋白 C.编码逆转录酶和整合酶

D.编码病毒外膜蛋白 E.编码酪氨酸激酶

8.癌基因的表达产物不包括

A.生长因子类似物 B.跨膜生长因子受体 C.结合GTP的蛋白质

D.反式作用因子 E.顺式作用元件

9.关于抑癌基因的叙述,错误的是

A.突变时可导致肿瘤发生 B.P16基因是最早发现的抑癌基因

C.促进细胞的分化 D.抑制细胞过度生长

E.都能诱发细胞程序性死亡

10.最早发现的抑癌基因是

A.P53 B.Rb C.HER-2 D.APC E.NF1

11.与人类肿瘤相关性最高的抑癌基因是

A.P16 B.Rb C.P53 D.DCC E.APC

12.关于抑癌基因的叙述,正确的是

A.具有抑制细胞增殖的作用 B.与癌基因的表达无关

C.缺失与细胞的增殖和分化无关 D.不存在于人类正常细胞中

E.在所有肿瘤细胞正常表达

13.关于Rb基因及其产物的叙述,错误的是

A.Rb蛋白是P105 B.最初从视网膜母细胞瘤中发现

C.磷酸化形式是活化型 D.Rb蛋白的磷酸化程度与细胞周期有关

E.非磷酸化Rb蛋白是活性型

14.关于Rb蛋白与转录因子E-2F的关系的叙述,正确的是

A.低(或非)磷酸化Rb蛋白与E-2F结合并使之活化

B.低(或非)磷酸化Rb蛋白与E-2F解离并使之活化

C.低(或非)磷酸化Rb蛋白与E-2F解离并使之失活

D.磷酸化Rb蛋白与E-2F解离并使之活化

E.磷酸化Rb蛋白与E-2F结合并使之失活

15.关于Rb蛋白的叙述,错误的是

A.定位于细胞核内 B.是一种跨膜蛋白 C.非磷酸化形式为活性型

D.G0期淋巴细胞仅含非磷酸化Rb蛋白 E.其磷酸化程度与细胞周期密切相关

16.P53蛋白的DNA结合区域是

A.核心区 B.N-端 C.酸性区 D.碱性区 E.C-端

17.P53蛋白有癌基因活性的部分是

A.极性区 B.疏水区 C.碱性区C端 D.核心区 E.酸性区N端

18.关于P53基因的叙述,错误的是

A.突变后具有癌基因作用 B.是一种抑癌基因 C.基因定位于17p13

D.编码胞质磷酸化蛋白 E.编码产物有转录因子作用

19.原癌基因激活机制不包括

A.点突变 B.基因扩增 C.基因易位

D.基因同源重组 E.获得启动子和增强子

20.下列有关癌基因的论述正确的是

A. 癌基因只存在病毒中

B. 细胞癌基因来源于病毒基因

C. 有癌基因的细胞迟早发生癌变

D. 癌基因是根据其功能命名的

E. 细胞癌基因是正常基因的一部分

21. 下列有关癌变的论述正确的是

A.有癌基因的细胞便会转变为癌细胞

B.一个癌基因的异常激活即可引起癌变

C.多个癌基因的激活能引起癌变

D.癌基因无突变者不会引起癌变

E.癌基因不突变、不扩增、不易位不会癌变

22.下列何者是抑癌基因

A.ras B.sis C.p53 D.src E.myc

23.关于病毒癌基因

A.使人体直接产生癌 B.遗传信息都储存在DNA上

C.以RNA为模板直接合成RNA D.可以将正常细胞转化为癌细胞

E.含转化酶

24.关于细胞癌基因

A.只在肿瘤细胞中出现 B.在正常细胞中加入化学致癌物后才出现

C.正常细胞也能检测到癌基因 D.是细胞经过转化才出现的

E.是正常人感染了致癌病毒才出现的

25.癌基因的产物

A.其功能是调节细胞增殖与分化相关的几类蛋白质

B.是cDNA

C.是逆转录病毒的外壳蛋白质

D.是逆转录酶

E.是称为致癌蛋白的几种蛋白质

26.下列哪种不是癌基因的产物

A.生长因子类似物 B.化学致癌物 C.信息传递蛋白类

D.结合DNA的蛋白质 E.蛋白激酶

27.关于癌基因

A.v-onc是正常细胞中存在的癌基因序列

B.在正常高等动物细胞中可检测出c-onc

C.癌基因产物不是正常细胞中所产生的功能蛋白质

D.病毒癌基因也称为原癌基因

E.病毒癌基因激活可导致肿瘤的发生

28.癌基因的产物有

A.cAMP B.含有稀有碱基的核酸 C.生长因子

D.化学致癌物 E.以上都不是

29.癌基因可能在下列情况下激活

A.受致癌病毒感染 B.基因发生突变 C.有化学致癌物存在

D.以上均可以 E.以上均不可以

30.下列何者是癌基因

A.p53 B.myc C.Rb D.p16 E.WT1

31.癌基因:

A.可用onc表示 B.在体外可以引起细胞转化 C.在体内可引起肿瘤

D.是细胞内促进细胞生长的基因 E.以上表述均正确

32.原癌基因的激活机制

A.点突变 B.启动子插入 C.增强子的插入

D.染色体易位 E.以上均是

33.表达产物具有生长因子受体功能的癌基因是

A.src B.sis C.erb-B D.ras E.myc

34.关于细胞癌基因的叙述正确的是

A.存在于正常的生物基因组中 B.存在于病毒DNA中

C.存在于RNA病毒中 D.又称病毒癌基因

E.只要正常细胞中存在即可导致肿瘤的发生

35.关于myc家族编码产物的作用正确的是

A.生长因子 B.生长因子受体 C.酪氨酸蛋白激酶活性

D.信息传递蛋白类 E.结合DNA

36.病毒癌基因的叙述错误的是

A.存在于RNA病毒基因中 B.在体外能引起细胞转化

C.感染宿主细胞能随机整合到宿主细胞基因组中

D.又称为原癌基因 E.感染宿主细胞能引起恶性转化

37.关于抑癌基因错误的是

A.可促进细胞的分化 B.可诱导细胞程序性死亡

C.突变时可导致肿瘤的发生 D.可抑制细胞过度生长

E.最早发现的是Rb

38.关于sis家族编码产物的作用正确的是

A.生长因子 B.生长因子受体 C.酪氨酸蛋白激酶活性

D.结合GTP E.结合DNA

39.能编码具有酪氨酸蛋白激酶活性的癌基因是

A.src B.sis C.erb-B D.ras E.myc

40.能编码信息传递蛋白的癌基因是

A.src B.sis C.erb-B D.ras E.myc

41.关于p53基因叙述错误的是

A.基因定位于17p13

B.是一种抑癌基因

C.突变后具有癌基因的作用

D.编码P21蛋白

E.编码产物有转录因子作用

42.一个外源基因由表达载体携带,转染正常细胞使外源基因在细胞中表达。外源基因的过表达使该正常细胞转化成癌细胞,把该细胞移植到小鼠皮下可产生肿瘤。这个外源基因属于以下哪类基因

A.阻遏蛋白基因 B.抑癌基因 C.操纵基因

D.β-半乳糖苷酶基因 E.癌基因

二、B型题

A.出现新的原癌基因产物 B.病毒基因组LTR插入细胞原癌基因

C.原癌基因内单个碱基的替换 D.原癌基因拷贝数增加

E.原癌基因移至强启动子附近

1.获得启动子与增强子

2.基因易位

3.原癌基因扩增

4.点突变

A.抑制细胞过度生长和增殖的基因 B.体外引起细胞转化的基因

C.存在于正常细胞基因组的癌基因 D.突变的P53基因

E.携带有转导基因病毒的癌基因

5.原癌基因

6.抑癌基因

A.与多种肿瘤发生有关 B.与视网膜母细胞瘤有关

C.与黑色素瘤发生有关 D.与结肠癌发生有关

E.与神经纤维瘤发生有关

7.Rb

8.p53

A.原癌基因中某一核苷酸发生突变

B.在原癌基因的5'上游区,插入一个序列,使之激活

C.原癌基因扩增而致表达增加

D.在原癌基因的上游或下游,插入一个序列,促进表达

E.原癌基因片段丢失或缺失

9.称为点突变

10.称为拷贝数增加

11.称为启动子插入

12.称为增强子插入

三、X型题

1.与肿瘤发生密切相关的有

A.生长因子 B.细胞癌基因 C.病毒癌基因

D.抑癌基因 E.乳酸脱氢酶

2.共同调节细胞正常增殖与分化的是

A.阻遏蛋白 B.癌蛋白 C.抑癌蛋白 D.CAP蛋白 E.调节基因

3.原癌基因的特点包括

A.广泛存在于生物界 B.基因序列高度保守 C.通过其表达产物发挥作用

D.激活后具细胞转化能力 E.只存在于肿瘤细胞中

4.原癌基因的产物有

A.细胞外的生长因子 B.跨膜生长因子受体 C.细胞内信号转导体

D.儿茶酚胺类激素 E.核内转录因子

5.原癌基因的激活机制有

A.获得启动子 B.基因易位 C.基因扩增 D.点突变 E.增强子插入

6.原癌基因激活的结果是出现

A.新的表达产物 B.过量的正常表达产物 C.异常、截短的表达产物

D.大量凋亡蛋白 E.异常、延长的表达产物

7.与原癌基因ras家族表达产物有关的是

A.P28蛋白质 B.具有GTP酶的活性 C.编码的蛋白质是P21

D.具有蛋白酪氨酸激酶活性 E.定位于细胞质膜内面

8.野生型P53基因

A.是生长因子基因 B.是抑癌基因 C.与人类肿瘤相关性最高

D.产物是一种核内磷酸化蛋白 E.抑制细胞凋亡

9.P53蛋白的作用是

A.活化P21基因转录 B.抑制解链酶活性 C.参与DNA的修复

D.若修复失败,诱导细胞凋亡 E.使细胞进入S期

10.关于细胞癌基因的叙述错误的是

A.存在于正常的生物基因组中 B.存在于病毒DNA中

C.存在于RNA病毒中 D.又称病毒癌基因

E.正常细胞中不一定导致肿瘤的发生

11.癌基因可能在下列情况下激活

A.受致癌病毒感染 B.基因发生突变 C.有化学致癌物存在

D.放射线 E.红外线

四、填空题

1.癌基因包括_________和_________。

2.将细胞内没被激活的癌基因称_________。

3.具有抑制细胞生长并有潜在抑制癌作用的基因称_________。

五、名词解释

1、癌基因

2、抑癌基因

3、生长因子

4、病毒癌基因

5、细胞凋亡

六、简答题

1、简述原癌基因的产物及其功能

2、简述原癌基因激活机理

3、简述Rb基因的作用机制

4、简述原癌基因的特点

5、简述P53基因的作用机制

第二十章 癌基因、抑癌基因和生长因子

一、A型题

1. B

2. A

3. E

4. E

5. D

6. B

7. A

8. E

9. B

10. B

11. C

12. A

13. C

14. D

15. B

16. A

17. C

18. D

19. D

20.E

21.C

22.C

23.D

24. C

25. A

26. B

27. B

28. C

29. D

30. B

31. E

32. E

33. C

34. A

35. E

36. D

37. A

38. A

39. A

40. D

41. D

42. E

二、B型题

1. B

2. E

3. D

4. C

5. C

6. A

7.B

8.A

9.A

10.C

11.B

12.D

三、X型题

1. ABCD

2. BC

3. ABCD

4. ABCE

5. ABCDE

6. ABC

7. BCE

8. BCD

9. ABCD

10.BCD

范文五:癌基因和抑癌基因

癌基因

癌基因是一类会引起细胞癌变的基因。其实,原癌基因有其正常的生物学功能,主要是刺激细胞正常的生长,以满足细胞更新的要求。只是当原癌基因发生突变后,才会在没有接收到生长信号的情况下仍然不断地促使细胞生长或使细胞免于死亡,最后导致细胞癌变。科学界研究发现,血硒水平的高低与癌的发生息息相关。大量的调查资料说明,一个地区食物和土壤中硒含量的高低与癌症的发病率有直接关系。目前癌症治疗中使用硒辅助治疗十分普遍。常用的补硒制剂有新稀宝、硒维康等。 活化机制

一 获得启动子与增强子。当逆转录病毒的长末端重复序列(含强启动子和增强子)插入原癌基因附近或内部时,启动下游基因的转录,导致癌变。

二 基因易位—染色体易位重排,导致原来无活性的原癌基因移至强启动子或增强子附近而活化。 三 原癌基因扩增

原癌因扩增是原癌基因数量的增加或表达活性的增加,产生过量的表达蛋白也会导致肿瘤的发生。

四 点突变 原癌基因在射线或化学致癌剂作用下,可能发生单个碱基的替换——点突变,从而改变了表达蛋白的氨基酸组成,造成蛋白质结构的变异

抑癌基因也称为抗癌基因。正常细胞中存在基因,在被激活情况下它们具有抑制细胞增殖作用,但在一定情况下被抑制或丢失后可减弱甚至消除抑癌作用的基因。正常情况下它们对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用

机制

其功能是抑制细胞周期,阻止细胞数目增多以及促使细胞死亡。通常是一对等位基因均告缺失或都因突变而失去活性时,细胞发生癌变,此时缺失或突变的基因一般就是抑癌基因。因此,抑癌基因反映了基因的功能丢失(loSS of function)。抑癌基因原先有对细胞分裂周期或细胞生长设置限制的功能,当抑癌基因的一对等位基因都缺失或都失去活性时,这种限制功能也就随之丢失,于是出现了细胞癌变。抑癌基因与癌基因之间的区别在于癌基因只要有一个等位基因发生突变时就可引起癌变,而抑癌基因只要有一个等位基因是野生型时,就可抑制癌变。目前已发现的抑癌基因有10多种。例如,P53基因是于1979年发现的第一个肿瘤抑制基因,开始时被认为是一种癌基因,因为它能加快细胞分裂的周期,以后的研究发现只有在pJ3的失活或突变时才会导致细胞癌变,才认识到它是一个肿瘤抑制基因。

范文六:什么是癌基因与抑癌基因

什么是癌基因与抑癌基因 ——

作者:bduxinj 文章来源:互联网 点击数: 1167 更新时间:2008-8-1 16:14:22

在众多的基因中,有一类基因称为癌基因,它们从60年代发现以来,已被研究得非常透彻。1982年有学者简洁地将癌基因描述为“引起恶性肿瘤的基因,它们最初在病毒中被发现,但它们的演化史表明,正常脊椎动物细胞含有这些基因,当它们异常表达时能导致恶性生长。”

癌基因首先在逆转录病毒(RNA病毒)中发现。1970年,有学者分别观察到转化RNA肿瘤病毒(罗斯肉瘤病毒)基因组比未转化逆转录病毒的基因组大,这表明有两类逆转录病毒的基因,引起转化的逆转录病毒的基因组中含有一个额外的基因--病毒癌基因,命名为src。1976年发现人类基因组的一部分与src癌基因相同。今天,科学家已经证明从酵母到人类所有生物体的细胞内的DNA 中都“保留着”与单个src基因或其少数拷贝几乎完全相同的DNA序列,称为细胞癌基因。一个基因能如此完整保留在各种生物体内,表明这个基因在细胞功能上,即细胞的生长和发育上起着极其重要的作用。

正常细胞中癌基因实际上是一些参与细胞生长、分裂和分化的基因。我们身体中的每个细胞内有许多基因,一般为300-400个,控制正常的细胞功能,这些基因在正常细胞中以非激活的形式存在,故又称为原癌基因。当原癌基因受到多种因素的作用使其结构发生改变时,激活成为癌基因。现已知道,大约有60种癌基因与癌的发生有关。由于癌基因是作为引起恶性肿瘤的逆转录病毒的部分而被发现和命名的。而实际上,癌基因是涉及细胞重要功能的一些正常基因的突变型,所以原癌基因的正常功能被描述为产生癌基因的概念是不正确的,然而由于这一名称已被广泛应用,再要改变已为时过晚。

癌基因的发现,激发科学家以更大热情研究与癌发生相关的其他基因。不久,人们发现了存在于细胞内的另一类基因,抑癌基因(又称肿瘤抑制基因)。现在认为,抑癌基因在癌的发生上与癌基因同等重要,甚至更为重要。如果说癌基因是难以驾驭的细胞生长加速器,那么抑癌基因就是这种不希望细胞生长的制动器。目前了解最多和最重要的两种抑癌基因是Rb基因和p53基因。其他还有NF-1基因、WT-1基因、结肠腺瘤性息肉(APC)基因和结肠癌缺失(DCC)基因等。在正常情况下,抑癌基因通过它们的蛋白产物(核蛋

白)控制细胞生长(如Rb、p53),或通过酶激活和抑癌基因失活共同作用的结果。

范文七:促癌基因与抑癌基因

  近年来,国外的癌瘤专家们提出了一种新理论,认为体细胞之所以会发生癌变,是由于有遗传的“促癌基因”在起支配作用的缘故。专家们发现,在所有的正常的体细胞中,都潜伏着“促癌基因”。但在正常情况下,这些促癌基因始终处于休眠状态。如果它们被激活,那么,正常的体细胞就会变成癌细胞。

  我国湖南医学院肿瘤研究室主任姚开春教授,证实人体确有促癌基因存在,并且还确定了它们在染色体上的具体位置。

  好端端的人体,居然生来就有“促癌基因”,似乎令人不可思议。然而进一步思考之后就会知道,这原是“顺理成章”的事。

  这是因为,原始的单细胞就是一个独立的生命体。它们能够自我生存、自我繁殖。当生命进化到一定阶段,单细胞生物就演变为多细胞的生物,于是出现了由亿万单细胞生命体组成的植物、动物,人类。拿人类来说,是一个个细胞联合起来组成了我们的眼,耳、口、鼻、肝、心、肠、胃……由它们联合起来组成了我们的呼吸系统、神经系统、消化系统、生殖系统……然而,此时的体细胞已经不是原始的单细胞生命体了。它们的“生活方式”已经有了质的改变。就是说,此时的体细胞有了各自特定的形态、特定的结构、特定的功能,因而成为特定的体细胞了。

  这种特定的体细胞,都要严格遵守人体联合体的纪律和规范,都要严格执行联合体的一切“指令”,都必须从事自己特定的工作。

  不过,在每一个体细胞中,仍然保留着能“自我繁殖”的因子,这就是所谓“促癌基因”。因为癌变的表现就是体细胞不受约束地自我繁殖。而在正常情况下,这些促癌基因是被约束、被抑制的,它们将永远处于休眠状态而不会乱来。如果这些休眠着的癌基因被“催醒”,被“激活”,约束被解除,那些体细胞就会恢复“本性”而自我繁殖起来,就会变成癌细胞了。

  催醒、激活促癌基因的因素多种多样,例如,人体联合体内部的分工系统失平、失控;或出现了某种不可修复的障碍、缺陷;或不能为体细胞提供必要的生存环境和生活条件,等等。

  在这种情况下,体细胞只有依靠自己的力量来谋求营养物质了,只有依靠自己的力量来保卫自己了,只有依靠自己的力量来为自己创造生存条件了。一句话,只有反演到参加大联合以前的单独生存的原始状态去才能生活了――它增殖、再增殖,癌病由此而生成,由此而发展。

  世界万物总是相互制约的,大家都有各自的“对手”。有鉴于此,笔者认为:既然正常情况下促癌基因只能“睡着”,说明人的机体里有能使之“休眠”的本领;既然体细胞里有“促癌基因”,它也必然会存在“抑癌基因”的,只不过目前我们还没有发现它罢了。我想,如果我们能早日发现“抑癌基因”,如果我们能发现在正常情况下抑癌的原理,如果我们机体能始终发挥抑癌的功能,那么,我们就找到了人体自身的、内在的防癌、治癌法宝,我们就找到了最佳的防癌、治癌方法。

  让我们来找寻“抑癌基因”!

范文八:第四章原癌基因与抑癌基因[1]

第四章 原癌基因与抑癌基因

第一节 概述

病毒致癌作用,病毒癌基因Viral oncogene,V-onc).。

细咆癌基因(cellular oncogene ,c-onc)或原癌基因(protoncogene)

—正常细胞中与v-onc同源的基因,

抑癌基因(tumor suppressor gene):是指由于其存在和表达而抑制细胞癌变的基因。 原癌基因与抑癌基因生物学性质差异:

1.功能:抑癌基因在细胞生长中起负调节作用,抑制增殖、促进分化成熟与衰老,或引导多余细胞进入程序性细胞死亡(PCD),原癌基因的作用则相反.

2.遗传方式:原癌基因是显性的,激活后即参与促进细胞增殖和癌变过程,而抑癌基因为隐性,只有发生纯合失活时才失去抑癌功能.

3.突变的细胞类型:抑癌基因突变不仅可发生在体细胞中,也可发生在生殖系(germ 1ine)细胞中,并通过其遗传突变,而原癌基因只在体细胞中产生突变。

第二节 原癌基因

原癌基因是细胞的正常基因,其表达产物对细胞的生理功能极其重要,只有当原癌基因发生结构改变或过度表达时,才有可能导致细胞癌变。 一、原癌基因表达的特点:

l、正常细胞中原癌基因的表达水平一般较低,而且是受生长调节的,其表达主要有三个特点:①具有分化阶段特异性;②细胞类型特异性; ③细胞周期特异性。 2、肿瘤细胞中原癌基因的表达有2个比较普遍和突出的特点: ①一些原癌基因具有高水平的表达成过度表达·

②原癌基因的表达程度和次序发生紊乱,不再具有细胞周期特异性。 3、细胞分化与原癌基因表达 . 在分化过程中,与分化有关的原癌基因表达增加,而与细胞增殖有关的原癌基因表达受抑制。

二,原癌基因的结构改变与其表达激活 (一)点突变

C--ras:12、13、61位密码子点突变,存在于多种肿瘤.

C-ras编码蛋白(21kD,P21):RAS,是一种GTP结合蛋白,具GTP酶活性,是重要的信号转导分子. (二)染色体易位

染色体易位(translocation):是染色体的一部分因断裂脱离,并与其它染色体联结的重排过程。

因染色体易位造成的原癌基因激活:

1、 因易位使原癌基因与另一基因形成融合基因,产生一个具有致癌活性的融合蛋白, 如t(9:22)使c-abl与bcr融合,产生一个致癌的P210蛋白

2、因易位面使原癌基因表达失控,如t(8:14)易位使c-myc表达失控. (三)基因扩增

基因扩增(gene amplification)即基因拷贝数增加.

如HL-60和其它白血病细胞,C-myc扩增8-22倍.其它:c-erb B,c-net.

(四)LTR插入

LTR是逆转录病毒基因组两端的长末端重复(long terminal repeat),其中含有强启动子序列。

三、原癌基因产物的功能

大多数原癌基因编码的蛋白质都是复杂的细胞信号转导网络中的成份,在信号转导途径中有着重要的作用.

原癌基因产物可作为:

1、生长因子,如sis(PDGF-β),fgf家族(int-2,csf-1等)

2、生长因子受体(质膜):具酪氨酸蛋白激酶活性,如neu,ht,met,erbB,trk,fms,ros-1等。

3、非受体酪氨酸蛋白激酶(质膜/胞质)

如src家族:src,syn,fyn,abl,lck,ros,yes,fes,ret等. 4、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(胞质):如raf,raf-1,mos,pim-1, 5、G蛋白(质膜内侧),具GTP结合作用和GTP酶活性,如ras家族中的 H-ras,K-ras,N-ras,以及mel和ral等. , 6.核内DNA结合蛋白(转录因子)

如myc家族,fos家族,Jun家族,ets家族,rel,erb A(类固醇激素受体)

第三节 抑癌基因

一、抑癌基因失活与杂合性丢失

抑癌基因为隐性癌基因,只有发生纯合失活时才对肿瘤形成起作用,通常的表现为抑癌基因的一个等位基因丢失,面另一个存留的等位基因发生突变(点突变、微缺失,重排等),等位基因丢失常伴有抑癌基因相邻区域的杂合性丢失(Loss of heterozygosity,LOH),

LOS指肿瘤中特定染色体上某种DNA多态性标志(如RFLP,VNTR、STR或SSCP等)的等位基因片段在同一患者中由正常组织基因组中的两种变为一种,即等位基因型由杂合子变为纯合子。

LOH是肿瘤细胞中部分染色体区域缺失的表现。 二、抑癌基因产物的功能

巳知的肿瘤抑制基因及其蛋白产物功能 基因 p53 Rb

WT-1 APC DCC NF l RET

VHL P16(MTS-1) WAF/CIPl BRCAl

相关癌

肺癌、乳腺癌等(>51种) 视网膜细胞瘤等 wilm’肿瘤 结肠癌 结肠癌 神经纤维瘤 甲状腺癌 肾癌

黑素瘤等(多种) 多种

乳腺癌、宫颈癌等

产物胞内定位 核 核

核 胞质? 膜 胞质 质膜 核 核 核 核

作用

转录因子 转录因子 转录因子 ?

粘附分子

GTP酶激活剂 受体酪氨酸激酶 转录延伸因子 CDK抑制剂 CDK抑制剂 转录因子

抑癌基因p53

人P53基因定位:17P13,11个外显子编码393个氨基酸。

p53基因突变:存在于一半以上的人肿瘤中,多为点突变,主要发生于外显子5-8,如肝癌中的249号密码子第3碱基G→T ,与黄曲霉素B1有关。 P53蛋白结构和功能:

P53蛋白为核内转录因子,包括①核心区的DNA结合域;②N端转录激活域;③C端介导寡聚体化的结构域。

1、 P53的中央域识别和结合一个10bp的启动子序列,可激活转录(通过N-端的反式激活

域)。P53突变大多发生于中央DNA结合域。 2、 P53也可结合DNA损伤时产生的单链区域。 3、 P53是四聚体,寡聚化需要C-端域

4、P53激活cki p21, 后者抑制细胞周期于G1期.

5、 p53 激活与负责辐身损伤的修复蛋白GADD45,维持基因组稳定性。 6、P53诱导凋亡的机制尚不清楚。

7、正常情况下p53以低水平存在,半衰期短。DNA损伤稳定P53并增加其转录活性 8、Mdm2使p53不稳定,易被降解,并能直接抑制其反式激活活性(Mdm2是癌基因)

范文九:癌基因和抑癌基因研究进展

4?4

文章编号!299;94

生物技术通讯

!"##"$%&’(&)#"*+’)!),-

./0123’/1456718499:

综述

癌基因和抑癌基因研究进展

王晓辉,张浩,叶棋浓

军事医学科学院生物工程研究所,北京299AB9

[摘要]癌基因和抑癌基因的发现和研究是肿瘤研究史上的一个里程碑,标志着肿瘤研究进入了分子时代,从而在更深层次上为阐明基因的结构、表达、调控、功能的改变与肿瘤形成的关系提供了科学依据和可能性,具有重要的理论和实际意义。本文概述了癌基因和抑癌基因的最新研究进展。[关键词]癌基因;抑癌基因;肿瘤[中图分类号]C3B?D$@;4

[文献标识码]E

!"#$%&’()%*’(’$+&,-%.%&-/’%’$%"012-+3144+’((-+5’%’

!"#$%&’()*+&,-."#$.’(,/01&)2(23

&FGHIHJHK/L(I/HKMNF/0/OP8EM6QKRP/L5I0IH67P5KQIM60%MIKFMKG8(KISIFO299AB98*NIF6

[!6(7+$&7]TIGM/UK7IKG6FQ7KGK67MNKG/L/FM/OKFK6FQHJR/7GJVV7KGG/7OKFKIG6RI0KGH/FKIFHNKNIGH/7P/LHJR/77KW

GK67MN1&HIFQIM6HKQHN6HHJR/77KGK67MNN6QKFHK7KQIFH/XR/0KMJ0KK76X1&HIGV/GGIY0KH/I00JRIF6HKHNK7K06HI/FGNIVYKW

HZKKFHNK60HK76HI/F/LHNKGH7JMHJ7K8K[V7KGGI/F87KOJ06HI/F8LJFMHI/F/LOKFKG6FQHJR/7L/7R6HI/F8ZNIMNIG/LO7K6HGIOFILWIM6FMKIFHNK/7P6FQV76MHIMK1&FHNIG67HIM0K8HNK6QU6FMK/L7KGK67MNKG/F/FM/OKFK6FQHJR/7GJVV7KGG/7OKFKZK7K7KWUIKZKQ1

[8’9:-+"(]/FM/OKFKDHJR/7GJVV7KGG/7OKFKDHJR/7癌基因(和抑癌基因(在肿/FM/OKFK)HJR/7GJVV7KGG/7OKFK)瘤的发生、治疗与预后中发挥着重要作用。通过对癌基因和抑癌基因的研究,不仅能在分子生物学水平阐明肿瘤的形成机制,而且可为设计抗肿瘤治疗的新方法提供理论依据。近年来,关于癌基因和抑癌基因的结构与功能、表达与调控、蛋白质的结构,及其在细胞周期与细胞程序化死亡的调节中的作用的相关研究进展迅速,积累了丰富的研究成果,为人类最终攻克肿瘤奠定了坚实的基础。

因蛋白的功能,可将这些癌基因分为以下几类:!表达生长因子类的癌基因,包括4&4、535)6、*47、&27)8和&27)9等;"表达生长因子受体类的癌基因,包括/:4、53;、:;&7、?:7、;(4、5?4、7;>和非受体)类的癌基因,包括4;@\4]、2:+等;#表达酪氨酸蛋白激酶(

5A2、4A2、BA2、4B>、4:’、B@>、*@>、;(4、’B、;:7、C7@

和;:B等;包括@(7、$表达丝氨酸^苏氨酸蛋白激酶类的癌基因,包括34C、?(4、;’5D?&B以及C&?)8等;%表达,蛋白类的癌基因,

3&C、

癌基因,包括@;>、E

2癌基因

人们往往将病毒来源或细胞来源的具有致癌能力或致癌潜

4>&、4C&)8、G’G、?A@、?A

年新发现的癌基因。

能的基因笼统地称为癌基因。在绝大多数情况下,这类潜在的癌基因处于不表达状态,或其表达水平不足以引起细胞的恶性转化,或野生型蛋白的表达不具有恶性转化作用,所以又将其称为。原癌基因(V7/H/

212与乳腺癌相关的癌基因

.L%"8基因\@]

这是人乳腺上皮细胞的癌基因。人生长激

素(增强.L%"8的表达(表达N/RKY/[Q/R6IFM/FH6IFIFON,+)

V7/HKIF)和转录活性,而N,+基因与乳腺上皮细胞病理增殖有

关。.L%"8在乳腺癌细胞中过表达能促进细胞增殖,这是由于

49世纪A9年代初,已建立了检测人细胞癌基因的有效方

—T’E转染法。通常是将人肿瘤组织的细胞T’E以磷酸化法——

沉淀法转染体外培养的’&+@#@小鼠成纤维细胞,如出现转化灶,可将转化灶细胞注射入裸鼠体内致癌加以确认;然后以人基因组特有的E0J重复序列为探针,通过%/JHNK7F杂交从转化灶细胞和裸鼠瘤细胞T’E中分离出人T’E片段,即为人癌基因。用这种方法以及分析人癌细胞中染色体断裂点处的序列和人癌细胞中被大量扩增的序列等方法,已鉴定出大量的癌基因。到已分离到49;种癌基因。根据癌基4994年B月止的初步统计,

\2]

.L%"8增强了

亡有关。另外,.L%"8的过表达能抵抗由多柔比星(Q/[/7JYIMIF)诱导的细胞凋亡。

MNM基因\?]

经基于临床不同阶段的乳腺癌的基因表达谱

分析,MNM是乳腺癌细胞中的一个新的生长和存活因子。MNM编

[收稿日期]499B

[作者简介]王晓辉(,男,博士研究生2;3;

王晓辉等:癌基因和抑癌基因研究进展

码的蛋白是分泌蛋白。!"!在!"#的侵袭性乳腺癌中过表达,其的表达增强细胞生长和存活,减少对血清的依赖。在乳腺和脑神经细胞表面有潜在的!"!高亲和力和低亲和力的受体。$%&’(&等的研究表明,!"!通过促进细胞生长的方式在肿瘤形成中扮演重要角色。

!)*与膀胱癌相关的癌基因

"!"#$%$基因+,-也被称为./%0./1’234526%02’%575481685100

9(&’()*,9类磷脂酰肌醇聚糖基因),是磷脂酰肌醇聚糖锚定通路中转酰胺基酶复合物的单位。"!"#$%$的表达受到染色体易位的影响。在!:;的膀胱癌细胞株和原发性肿瘤中"!"#$%$基因扩增且过表达。"!"#$%$的过表达导致;?;细胞恶性转化;"!"#$%$的过表达也导致尿激酶受体增加,进而增强膀胱癌细胞中的@?A?B;磷酸化。CD%等的研究表明,"!"#$%$是膀胱癌中的一个癌基因,C$=锚定系统是一个潜在致瘤通路。

!);与多种癌相关的癌基因+’,$-基因+E-定位于染色体!F。利用G?B$HG检测发现,

+’,$-在各种肿瘤中都过量表达。

在*":**的视网膜成神经细胞瘤中,+’,$-IG

细胞株比肿瘤表达水平高。经免疫印迹发现,视网膜成神经细胞瘤和乳腺癌细胞株中K=L!M蛋白过量。在M:M乳腺癌细胞株中+’,$-的表达量是正常乳腺组织的;!JN*倍;

在,:,成神经管细胞瘤细胞株中+’,$-的表达量是胎儿大脑的

**JON倍;

在!":**原发性肺癌中+’,$-的表达量是正常肺组织的;J;M倍。患有肺癌的病人若+’,$-过量表达则会降低存活率。因此,+’,$-是一个潜在的癌基因。

*肿瘤抑制基因

肿瘤产生的根本原因可以认为是由基因损伤造成的。癌细

胞发生的基因损伤可分为*类,

一类是显性改变,作用在癌基因上;另一类是隐性改变,作用在肿瘤抑制基因上。

迄今通过细胞遗传学研究、连锁分析、杂合性丢失研究、扣除杂交、IG

+O-

、9,$

+P-

、:&"

+N-

、!""+!"-、21":$;7、

,9+!*-等。到*""*年,月的初步统计+!-,已发现!"M种

抑癌基因。以下是最近几年新发现的抑癌基因。

*)!与乳腺癌相关的抑癌基因

65$?基因+!;-定位于染色体PF!!,是乳腺癌的肿瘤抑制基

因,编码一个锌指结构的Q

%@5$基因+!M-定位于染色体EF*MB*,,是一个锌指结构的

核转录因子,与抑制细胞增殖有关,常在乳腺癌细胞、卵巢癌细胞中发生基因沉默。体外实验表明,%@5$启动子甲基化显著降低其启动荧光素酶的转录。体内实验表明,在乳腺癌和卵巢癌细胞中,%@5$的,TBH.C岛是甲基化区;

在这些细胞中,这一区域*M;

的甲基化水平为;!#JNN#。

*)*

与胰腺癌相关的抑癌基因

88@A基因+!,-定位于染色体!EF*;);B*M)!,跨越不稳定区

域LGA!EQ。在KD&%U2等的研究中,88@A在胰腺癌N种细胞株的M种中的表达改变;在*种细胞株(**#)和*种样品(!;#)中检测到88@A启动子的超甲基化,包括;O个特异性位点甲基化;利用G?B$HG和V(0’(&6印迹检测到在所有的细胞株中

88@A的表达水平都降低;在转染试验中发现88@A诱导细

胞株凋亡和抑制集落的形成。研究表明,88@A通过影响细胞凋亡,进而在胰脏的癌发生中扮演重要角色。

*);与鼻咽癌相关的抑癌基因

2%*基因+!E-定位于染色体;.*!,是鼻咽癌的候选抑癌基

因。2%*的异位表达阻止了癌细胞集落的形成。2%*启动子在环境压力下激活,受W*L调节。2%*启动子和第一个外显子定位在

H.C岛。在包括鼻咽在内的正常上呼吸道组织中,2%*都有较高

的表达,但是在O种鼻咽癌细胞株中2%*表达较低。2%*在肿瘤中的甲基化水平经检测为O:*N(*M#)。因遗传或后天因素,*M:*N(P;#)鼻咽肿瘤中的2%*基因断裂,因此2%*是一个压力应激基因。

*)M与多种癌相关的抑癌基因

!%")$基因+!O-定位于染色体P.*!B**,在大多数人类癌

症,如乳腺癌、肝癌、结肠癌和前列腺癌中,!%")$基因都有所改变,包括基因组缺失或启动子甲基化。!%")$对乳腺癌和肝癌细胞生长具有阻断作用。XD16等检测了具有高缺失频率的染色体P.*!B**区域的非小细胞肺癌(

说明!%")$的转录沉默主要与Q

而不是基因组缺失。将!%")$转入!%")$阴性的细胞株中,导致细胞增殖被阻断,减少了细胞集落形成。这表明!%")$在

126&0基因

+!P-

定位于染色体;.*!);,有*个剪切形式

126&0(:;2)。序列分析表明,126&0的H端有磷酸化酶区域,可以控制G

1:66,$:基因+!N-定位于染色体;.*!);,由Q1II166等在

*"""年分离得到。1:66,$:基因的失活主要是由甲基化和等位

基因丢失造成的。GA@@L!A蛋白与人类Q

调节1BC,这表明1:66,$:蛋白参与Q分析检测了染色体;.*!);的等位基因,1:66,$:基因定位在小随体

4==

;13?@,远高于普通癌细

胞。

许多证据提示,要获得完全的肿瘤表型,除了阻断细胞分化

以及驱动细胞不断地进行失去控制的细胞分裂外,转化细胞表型的各方面改变,如细胞形状、扩散性、不依赖贴壁的细胞生长等,还需要若干事件的影响。这一认识是逐步深化的:先是注意到癌基因的协同作用;继而考虑到这些事件中应包括肿瘤抑制基因的失活;癌基因与调节细胞周期和细胞凋亡诸基因的相互关系随即进入研究者的视线。所以说癌症是一种基因组疾病。在癌细胞中,基因组总是在多个位置上发生改变。迄今还没有一种癌症其所有发生改变的基因被完全描述,但已有一些可喜的探索A49B。4992年,CD等对乙型肝炎病毒阳性干细胞癌基因表达谱的全面特征进行了描述,他们从肝细胞癌与正常肝组织样本中得到总数达229:?个的表达序列标志("%#),将它们应用于E;’F微阵列系统,

发现许多与细胞周期调节有关的基因在大多数肝细胞癌患者中是脱调节的。GHIJ!J连环蛋白途径和;’F复制酶系的异常表达也对肝细胞癌的发生机制起作用。大量涉及代谢的基因有转录水平的改变A42B。

总之,随着人类基因组计划的完成,人们对自身的基因有了更加深入的认识,这必将促进人们对癌症相关基因的了解。将与癌症相关的基因全部描述出来,无疑对人们战胜癌症具有重要意义,各国科学家正为此目标进行着不懈的努力。

参考文献

A2B

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范文十:第二十一章癌基因和抑癌基因

第二十一章 癌基因和抑癌基因

一、癌基因的概念及分类:

癌基因(oncogene)是指存在于正常细胞内,与细胞生长发育调控有关的一组结构基因。癌基因可按其来源不同而分为病毒癌基因(v-onc)和细胞癌基因(c-onc)。

1.病毒癌基因:

具有致癌性的肿瘤病毒有两种类型:一种是DNA肿瘤病毒,另一种是RNA病毒即逆转录病毒。DNA肿瘤病毒的基因组的早期功能基因编码转化蛋白,如病毒SV40的 A基因编码大T抗原,分布于胞核,可与p53结合而使之失活。RNA病毒基因组中可含有致癌基因,并表达相应的转化蛋白,感染动物后即可诱发肿瘤。

2.细胞癌基因:

细胞癌基因(c-onc)又称为原癌基因(protooncogene),大多数的原癌基因属于调控细胞生长分化的正常基因,原癌基因的蛋白产物是通过影响细胞生长分化中的控制系统而起作用的。原癌基因激活后可引起细胞生长分化失控,从而导致细胞癌变。目前发现的细胞癌基因已超过100种,根据这些基因表达蛋白产物的功能可将细胞癌基因分为四大类:

⑴生长因子类:如c-sis癌基因,其编码产物为PDGF的β链。

⑵G蛋白类:如ras家族,其编码产物为存在于细胞膜上的G蛋白,能传递生长信号。

⑶受体及信号蛋白类:如src家族,其编码产物为细胞内的生长信号传递蛋白,通常含酪氨酸蛋白激酶活性。

⑷转录因子类:如myc家族和myb家族,其编码产物为存在于细胞核内的转录因子。

二、癌基因的激活机制:

1.插入激活:指来源于病毒等的启动子或增强子插入到细胞癌基因的附近或内部而使其开放转录。

2.基因重排:基因从正常位置转移到另一位置,常常是插入一启动子后而使其转录活性增加。

3.基因扩增:基因数量的增加。

4.突变点:ras癌基因的点突变,导致其GTPase活性下降,从而使其保持激活状态。

三、抑癌基因及其作用机制:

抑癌基因又称为抗癌基因(anti-oncogene),是指存在于正常细胞中,其编码产物能抑制细胞生长增殖的一组结构基因。常见的抑癌基因有Rb基因,p53基因,p16基因等。其中,Rb基因编码p105Rb转录因子,p53基因编码p53转录因子,p16基因编码一种p16蛋白。

1.Rb基因的作用机制:

Rb基因的失活主要与视网膜母细胞瘤的发生相关。低磷酸化型的p105Rb可与促进细胞分裂的转录因子E2F结合形成复合物,从而阻止E2F对某些与细胞增殖相关的基因启动转录。高磷酸化型的p105Rb则可促使其与E2F转录因子分离,从而使其呈现活性,细胞即由G1期进入S期。

2.p53基因的作用机制:

p53蛋白一般都位于核内,可与特异的DNA片段结合。其酸性区域具有许多转录调节因子的共同特征,并与寡聚体的形成有关。p53蛋白能以四聚体的形式与DNA结合,调节其它基因的表达。p53蛋白的生物学功能有:① 转录调节及抑制细胞生长的作用:p53蛋白促进WAF1/CIP1基因表达产生一种分子量为21kD的蛋白质(p21WAF1/CIP1),诱导细胞生长停滞于G1期。② 参与程序性细胞凋亡:p53 蛋白启动不能修复的损伤细胞进入程序性凋亡。③ 抑制DNA复制:p53蛋白与复制蛋白A(repA)结合后可抑制其与单链DNA的结合,阻止细胞进入S期。